抗癌羅賓漢的真面目:是 T 細胞,卻也不是 T 細胞 2020-03-08

駱宛琳博士

一月中的時候,在《Nature Immunology》期刊上,位於英國Cardiff University School ofMedicine,由 Andrew Sewell 博士領導的實驗室,發表了一篇論文。該文一出,立即席捲了學術界與各大社群。短短一個多禮拜的時間裡,這篇文章被點擊了超過五萬五千次,有超過一百多家媒體報導。
雖然這些表象的數字,不該用於斷定一篇發表論文的好壞,但也不禁讓人好奇,這篇論文為什麼能一發表就躍上頭版?

 

原來,Andrew Sewell 博士實驗室分離出一株 T 細胞抗原受體,似乎能夠讓 T細胞消滅許多種不同的癌細胞,而且,還不受到組織配對抗原(histocompatability antigen,常簡稱為HLA)的限制。是什麼樣的免疫細胞這麼厲害?Andrew Sewell 博士實驗室又是如何找到其芳蹤的呢?
說來似乎簡單,他們利用一種由人類肺部表皮細胞所培養衍生而來,被稱作 A549 的癌細胞開始,然後想看看健康人周邊血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell,常常直接稱作PBMC)所分離出來的 T 細胞,是不是在組織配對抗原並不配對的情況下,依然可以偵測到癌細胞的存在,對其進行攻擊。要 T 細胞能夠偵測到不正常細胞的存在,不論是因為被病原菌感染、或者是像 A549 癌細胞這種癌化所導致的異常,都需要 T 細胞能夠「讀懂」變異細胞的假面。而 T 細胞本身又是極富多元的一個大族群,就像是住在台灣寶島上的我們都自豪自己是台灣人一樣,舉凡從胸腺(thymus)裡發育而成熟的淋巴球,「幾乎」都可以大聲說自己是 T 細胞。而就像台灣人會愛奶茶,愛吃鹽酥雞,有我們自個兒的族群認同;T 細胞自己的族群認同,大概就是細胞表面的 T 細胞抗原受體(T cell receptor,常簡稱為 TCR)。而當 T 細胞在胸腺裡頭發育、成熟的時候,期間很重要的一項任務就是要重組 T 細胞抗原受體。於是,每一個在胸腺裡發育成熟的 T 細胞,都表現有 T 細胞受體,而且,每一個 T 細胞所重組成功的 T 細胞受體「幾乎」都不一樣。這裡所說的不一樣,不單是指 T 細胞抗原受體在跟抗原接觸面的蛋白質序列不同,存在著變異;也更因為序列的不同,而使得 T 細胞抗原受體所能夠辨識抗原的專一性,也各自不相同。但這種在同一個框架下(例如:都表現有 T 細胞抗原受體),又有著各自的特色(辨識抗原的專一性不同),也就構成了後天免疫反應之美:其能夠藉著重組機率的無限大可能性,讓生物個體內的免疫細胞,有機會可以辨識出任何一個,一生裡有可能遭遇到的病原菌感染。是個利用「無限」(的T 細胞抗原辨識力),來對抗「無限」(的可能病原菌)的聰明對策。不過,眼尖的你,可能早就發現上一段的概述裡,存在了好幾個「幾乎」。是啊,事沒絕對,而 T 細胞的「無限」,也不例外。
科學家很早就發現,有「幾群」在胸腺裡發育成熟的 T 細胞,表現的 T 細胞抗原受體種類比較狹隘,是那種在自己群裡面,所愛用的抗原受體組成都大同小異。而這些特別愛用某種 T 細胞抗原受體組成的小群體,也都會偏向辨識某些特別的抗原,跟其他廣大的 T 細胞不太一樣。其他廣大的,有著「無限可能」的 T 細胞,所表現的 T 細胞抗原受體主要都是為了辨識主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,常簡寫為 MHC),以及其上所呈現的抗原。而人類的組織配對抗原(HLA)有很多種,個人的組合也都不太一樣,就像是地球上各地有各自的語言一樣,我們身體內的 T 細胞,也需要組織配對抗原是自己的,才算是能用同一種語言溝通。

 

 

但是那幾群有自個兒愛用 T 細胞抗原受體的 T 細胞小群體,卻都傾向辨識另一種,在演化裡,演化為極度一致的特殊主要組織相容性複合體,一大類是 CD1,另一大類是MR1。而不論是 CD1 還是 MR1,也不是像 HLA 一樣,呈現由蛋白質所衍生而得的胜肽序列片段。以 CD1 來說,所呈現的抗原是從脂質而來。而MR1 也被發現會呈現某些從微生物,像是細菌或是真菌,所衍生而來的代謝物、或是菌體組成。於是,這些小群的 T 細胞,雖然表現了 T 細胞抗原受體,卻好像又不那麼的 T 細胞,反而跟先天免疫系統裡的其他免疫細胞比較類似,都傾向靠著辨識「非我族類」裡那些演化裡頭的保守特徵,來判定敵我。而在這篇最新發表的論文裡,Andrew Sewell 博士領導的實驗室就是想要知道,是不是能夠分離出這樣的一種 T 細胞。
他們所用的那株A549 的人類肺部癌細胞株,是一九七二年,經由一名五十九歲高加索人男性病患肺部癌組織,所培養而得的。自此以來,在研究領域裡,貢獻不小。而 Andrew Sewell 博士的實驗室,首先利用健康人的周邊血單核細胞,和 A549 癌細胞養在一起,看看是不是能找到對 A549 癌細胞有所反應的 T 細胞族群。因為實驗所使用的健康人免疫細胞,和 A549 原始主人的 HLA 主要組織相容性複合體不一樣,因此,如果健康人的 T 細胞能夠偵測到 A549 癌細胞株的異常,而加以活化、繁殖,定然不是透過一般常見的 HLA 與 T 細胞抗原受體之間的交流。幸運的是,研究團隊還真的分離出了這樣一組 T 細胞抗原受體。經過近一步分析之後發現,這一組 T 細胞抗原受體 MC.7.G5,應該就是透過辨識MR1 蛋白,而能夠偵測到 A549
細胞的「癌性」。而這組 T 細胞抗原受體MC.7.G5,也因為所能夠結合辨識的是 MR1 蛋白,因此研究團隊測試了好多種不同的癌細胞,幾乎都能夠攻無不克,簡直就是新一代抗癌大將,而且還不用擔心組織配對抗原的配對問題。不過,這個新發現縱然振奮人心,但還是有太多的知識斷層,讓研究人員無法很精細地解釋整個抗癌殺敵運作過程。目前所知的另一個重要線索是,MR1 蛋白所呈現的抗原,對T細胞抗原受體 MC.7.G5 的辨識也很重要。這條線索也頗讓人吃驚,因為其他一類,也辨識 MR1 蛋白的 T 細胞,通常並不太介意到底是什麼抗原呈現在 MR1 表面。對那些 T 細胞來說,MR1 所呈現的抗原,比較像是為了讓 MR1 能夠好好地、安穩地待在細胞表面,就像裝了食物的盤子比較不容易被服務生收走一樣。但對這個新發現的 T 細胞族群,MR1 這個盤子裡裝了什麼,卻似乎頗為重要。但是,那倒底裝了什麼呢?是癌細胞才
特有的代謝中間物嗎?有太多的問題還需要學者專家進一步研究,把細節一一釐清,等有待一日應用到臨床上的時候,我們也才能夠更加放心呢。

 


原始論文:
Crowther MD, Dolton G, Legut M, Caillaud ME, Lloyd A, Attaf M, Galloway SAE, Rius C,
Farrell CP, Szomolay B, Ager A, Parker AL, Fuller A, Donia M, McCluskey J, Rossjohn J,
Svane IM, Phillips JD, Sewell AK. Genome-wide CRISPR-Cas9 screening reveals ubiquitous T
cell cancer targeting via the monomorphic MHC class I-related protein MR1. Nat Immunol. 2020
Feb;21(2):178-185. doi: 10.1038/s41590-019-0578-8. Epub 2020 Jan 20. PMID: 31959982


分類: 學者觀點