利用免疫系統抗癌,B 細胞也重要 2020-03-08

駱宛琳博士

如今,如何利用人體內的免疫系統來作為對抗癌症細胞的手段,是醫療前線人員與研究學者都絞盡腦汁、投盡心力的熱門議題。不過,從嵌合抗原受體T細胞免疫療法(也就是常聽到的Car-T 細胞療法),到免疫檢查點抑制劑,似乎各家焦點都把全副精力放在 T 細胞身上。

但免疫系統畢竟是個由許多種不同細胞、各有各自專長所集結起來的龐大「社群」。T 細胞身為其中一群要角,佔著扭轉乾坤的關鍵地位,卻也不是能夠單憑己力,就一肩扛起天下、有著說一就沒有人敢說二的絕對強勢。換句話說,免疫系統之美,在其層層堆疊的複雜。從站在第一線的先天免疫反應,到由 T細胞與 B 細胞所構建而成的後天免疫反應,靠的都是各種高度分化的免疫細胞各司其職,彼此之間協調合作,才能讓免疫反應在專一度、強度、與反應時間刻度上,都能夠整合地恰到好處,好好打一場勝仗。
 

因此,當現今的致癌策略,想要與免疫系統為謀的時候,讓研究人員念茲在茲的一個大哉問,也就是要如何讓免疫系統裡的各種細胞群,都能夠既統合、又個個都處在備戰狀態呢?
 

先不談如何能在抗癌免疫療法裡「見到整個免疫系統」這座大森林。其實,科學家也一直在尋找除了 T 細胞以外,能夠用於對抗癌症的免疫細胞生力軍。目前的免疫檢查點抑制劑,主要是靠著拔掉 T 細胞引起反應的「煞車」,讓 T 細胞反應的抑制性迴路無法發揮作用,讓反應門檻降低,讓 T 細胞更能夠跨過不反應的門檻,而把偵測發現到的癌症細胞殺掉。但除了 T 細胞,另一個研究學者心上寶貝,可作為抗癌免疫手段的,就是自然殺手細胞(natural killer cells,常被稱作 NK cells) 1 。自然殺手細胞一如其名,天生就自帶能夠斬殺異常自體細胞的能力天賦。自然殺手細胞用於抗癌免疫治療的優點在於,其自身不僅天賦異稟,還能夠促進 T 細胞與 B 細胞的免疫反應,是個既能夠獨立作戰又能夠敦促團隊合作的優秀角色。當然,癌細胞之所以能夠如此猖狂,也是有發展出一套能夠應對自然殺手細胞的策略。因此,目前的研究主力,也在嘗試找出能夠促進自然殺手細胞「被活化訊
號」、或是阻斷其「抑制型訊號」的可能治療手段。
除了自然殺手細胞這個顯而易見的例子之外,跟 T 細胞一樣同屬於後天免疫系統的 B 細胞,也是眾所矚目的焦點。但是,B 細胞的角色卻有點複雜 1-5 ,讓人也一直處於霧裡看花的迷濛狀態。

首先,在腫瘤裡找得到 B 細胞蹤跡嗎?答案是肯定的。許多種癌症裡,都能夠在腫瘤裡發現大量地 B 細胞,為數約在百分之二十五左右。舉例來說,在某些乳癌患者、高分化漿液性卵巢癌(high-grade serous carcinoma)患者裡,從腫瘤裡分離出來的淋巴細胞中,可以發現其中大約有百分之四十是 B 細胞。同樣的現象在小鼠動物模型裡也可以觀察到。不過,即使腫瘤裡、或是其相對應的淋巴結裡可以發現 B 細胞的蹤跡,這些 B 細胞在抗癌免疫反應裡頭,到底是敵、是友,還是路人?角色卻依然成謎,眾說紛紜。有些研究指出,這些腫瘤裡的 B 細胞胳臂往外彎,其存在讓癌細胞的生長更加肆無忌憚;但也有些研究指出,這些 B 細胞的存在,和病人的預後狀況是大大地有關係。

 

到底情況究竟如何呢?


如果我們先退一步,換個角度想,在一般免疫反應裡,B 細胞的角色是什麼?B 細胞又如何能夠促進免疫反應呢?那第一個躍入腦海的,或許就是 B 細胞是製造抗體的絕佳專家吧。的確,在有些病人身上,可以發現能夠結合癌細胞特殊抗原的抗體。這些抗體有用,是挺直覺得反應。但為什麼可能會反而抑制抗癌免疫反應呢?研究也有發現,癌細胞會產生胞外囊泡(extracellular vesicles)。而這些癌細胞產生的胞外囊泡內,帶有癌細胞細胞膜或是細胞質內的蛋白質,足以促使 B 細胞活化、產生抗體。但是,這些針對癌細胞抗原的抗體,卻不一定能夠如我們所願、美好地促使 T 細胞的活化。其一,那些胞外囊泡內特殊的癌細胞抗原,不一定能夠成功地經由適當的抗原呈現途徑,結合上主要組織相容性複合體,而被帶往細胞表面,供 T 細胞辨識。如果這些抗原沒有被呈現在癌細胞表面,那就算 B細胞有了這些癌細胞特有抗原特徵的消息,卻沒有辦法好好地與 T 細胞溝通,T 細胞也就只不過瞎子摸象,毫無用武之地。而且麻煩地是,這些抗體還是可以結合上癌細胞所產生的胞外囊泡,形成在體內循環的循環免疫複合物(circulating immune complexes,常簡稱做 CIC)。這些循環免疫複合物卻是個麻煩的東西,能夠活化非淋巴球白血球(myeloid cells,也被稱作骨髓細胞),尤其是肥大細胞(mast cells)與巨噬細胞(macrophages)。活化非淋巴球白血球的麻煩點在於,這些細胞很有可能衍生為骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells),把腫瘤內轉變為不利於免疫反應的環境,只會一逕地粉飾太平。而且,被活化的 B 細胞還有可能會分泌淋巴毒素(lymphotoxin),可以促進血管生成而使得癌細胞更為快活。不過,畢竟說到底,T 細胞無法單打獨鬥。要如何讓 B 細胞能夠成為好戰友,可謂當務之急。尤其,目前以 T 細胞為主的抗癌免疫療法依然無法達到百分之百的有效,自然讓科學家想要更多多了解腫瘤內的其他免疫細胞群,從一團謎亂裡嘗試抽絲剝繭,了解是不是腫瘤內的其他免疫細胞,順帶影響到了 T 細胞的抗癌效力呢。而在最近,在《Nature》期刊上,一連發表了三篇研究,在不同的癌症檢體裡,皆指證歷歷 B 細胞是研究人員應該要想辦法網羅住的最佳盟軍 6-8 。在這三篇研究裡,藉由研究患有轉移性黑色素瘤(metastatic melanoma)、一種侵犯骨頭的肉瘤(sacroma)、或是腎細胞癌(renal cell carcinoma)的病人檢體,發現腫瘤裡頭的
B 細胞和抗癌免疫療法是不是有效,有著顯著關聯。而且更重要的是,那些浸潤到腫瘤組織裡的 B 細胞,必須要能夠形成三級淋巴組織結構(tertiary lymphoid structures,常簡稱做 TLS)才是真正有用武之地的。

 

但什麼是三級淋巴組織結構呢?


所謂的第一級淋巴組織結構,是淋巴細胞生長發育之所。人體內就兩處:胸腺與骨髓。而第二級淋巴組織結構,則是淋巴細胞在發育完成之後,進到周邊組織系統時,所流連巡迴之所,包括了脾臟與淋巴結。這兩處有點像是中央作戰指揮中心,當有病原菌入侵或是需要誘發免疫反應時,各種免疫細胞都會聚集到此。而脾臟與淋巴結是不是能夠在有感染的時候,成功發育出發生中心(germinal center),也常被當作是免疫反應有沒有起作用的標準。而這裡所討論的第三級淋巴組織結構,可以看作是臨時搭建的第二級淋巴組織結構。是免疫反應在因應長時間感染、發炎等狀態下(或者甚至是罹患自體免疫疾病時),在周邊組織所形成,類似於第二級結構的組織。其生成條件與功用,也都極為類似於脾臟與淋巴結的生成。而在腫瘤內,如果 B 細胞可以成功搭建出第三級淋巴組織結構,並且讓其發展出成熟的發生中心,就能夠好好地培育 B 細胞成為抗癌反應的主力,並且協同 T 細胞一起,使癌細胞好好地被免疫反應所控制,延長病人存活率。這三篇論文,不僅讓大家重新注意到後天免疫反應裡的另外一股重要勢力,釐清之前的某
些疑問,更讓後續的研究,能夠因此接棒下去,開發利用 B 細胞於抗癌免疫反應的治療潛力!

 

 


原始論文:
1. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW, Sun CM, Calderaro J, Jeng YM, Hsiao
LP, Lacroix L, Bougoüin A, Moreira M, Lacroix G, Natario I, Adam J, Lucchesi C,
Laizet YH, Toulmonde M, Burgess MA, Bolejack V, Reinke D, Wani KM, Wang WL,
Lazar AJ, Roland CL, Wargo JA, Italiano A, Sautès-Fridman C, Tawbi HA, Fridman
WH. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma.
Nature. 2020 Jan;577(7791):556-560. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8. Epub 2020 Jan
15.
2. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R, Yizhak K, Sade-Feldman
M, Blando J, Han G, Gopalakrishnan V, Xi Y, Zhao H, Amaria RN, Tawbi HA, Cogdill
AP, Liu W, LeBleu VS, Kugeratski FG, Patel S, Davies MA, Hwu P, Lee JE,
Gershenwald JE, Lucci A, Arora R, Woodman S, Keung EZ, Gaudreau PO, Reuben A,
Spencer CN, Burton EM, Haydu LE, Lazar AJ, Zapassodi R, Hudgens CW, Ledesma
DA, Ong S, Bailey M, Warren S, Rao D, Krijgsman O, Rozeman EA, Peeper D, Blank
CU, Schumacher TN, Butterfield LH, Zelazowska MA, McBride KM, Kalluri R, Allison
J, Petitprez F, Fridman WH, Sautès-Fridman C, Hacohen N, Rezvani K, Sharma P,
Tetzlaff MT, Wang L, Wargo JA. B cells and tertiary lymphoid structures promote
immunotherapy response. Nature. 2020 Jan;577(7791):549-555. doi: 10.1038/s41586-
019-1922-8. Epub 2020 Jan 15.

3. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S, Johansson I, Phung
B, Harbst K, Vallon-Christersson J, van Schoiack A, Lövgren K, Warren S, Jirström K,
Olsson H, Pietras K, Ingvar C, Isaksson K, Schadendorf D, Schmidt H, Bastholt L,
Carneiro A, Wargo JA, Svane IM, Jönsson G. Tertiary lymphoid structures improve
immunotherapy and survival in melanoma. Nature. 2020 Jan;577(7791):561-565. doi:
10.1038/s41586-019-1914-8. Epub 2020 Jan 15.

參考資料:

1. Sarvaria, A., Madrigal, J.A. & Saudemont, A. B cell regulation in cancer and anti-tumor
immunity. Cell Mol Immunol 14, 662-674 (2017).
2. Shimabukuro-Vornhagen, A. et al. Characterization of tumor-associated B-cell subsets in
patients with colorectal cancer. Oncotarget 5, 4651-4664 (2014).
3. Germain, C. et al. Presence of B cells in tertiary lymphoid structures is associated with a
protective immunity in patients with lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 189, 832-844
(2014).
4. Tsou, P., Katayama, H., Ostrin, E.J. & Hanash, S.M. The Emerging Role of B Cells in Tumor
Immunity. Cancer Res 76, 5597-5601 (2016).
5. Yuen, G.J., Demissie, E. & Pillai, S. B lymphocytes and cancer: a love-hate relationship.
Trends Cancer 2, 747-757 (2016).
6. Petitprez, F. et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in
sarcoma. Nature 577, 556-560 (2020).
7. Helmink, B.A. et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy
response. Nature 577, 549-555 (2020).
8. Cabrita, R. et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in
melanoma. Nature 577, 561-565 (2020).


分類: 學者觀點