打造「多頭身」的抗體戰士 2020-02-19

 

作者 駱宛琳博士

談到免疫治療療法治療癌症,「抗體」一直是重要的一環。在癌症免疫療法裡,抗體也是最早被應用於臨床的。而且,不單是治療癌症,在許多對抗感染、病原菌、甚至毒素,抗體的神乎其技讓人對這免疫系統裡的小尖兵,是一點也不陌生。在街頭巷尾裡阿公阿嬤只要談到抵抗力,似乎就不可免俗地不能不提到抗體。


抗體如此被眾人所厚愛,自然也是因為抗體的確在臨床醫療上是居功厥偉。抗體主要是由免疫細胞 B 細胞所製造、分泌。哺乳動物的免疫系統在外原菌入侵之時,能夠產生難以計數的抗體種類,而這些專一性包羅萬象的抗體,也就構成了免疫系統防禦能力裡,極其重要的多樣性。在正常生理狀態下,一株抗體只會辨識單一種抗原。抗體結合上抗原的親和力極高,在結合上抗原之後,還可以據此號召其他種免疫細胞來共同消滅入侵的病原菌。而要把抗體改造一番作為治療用途,得從其抗原專一性下手。近幾年來的科學發展,也讓生醫工程改造抗體的手段與策略更加多元化。雖然一般生理狀態下的抗體,只能夠辨識一種抗原。但科學家也已經早早研發策略,能夠讓一株抗體,同時辨認兩種不同的抗原。讓一株抗體能夠辨識兩種抗原的優勢是什麼呢?


我們先來談談醫療用的抗體有什麼用武之地好了。


生理狀態下的抗體,多半是要阻斷、消滅入侵的病原菌。不過,生醫工程所製造出來的抗體,用途可就廣多了。除了仿效抗體的原本功能之外,針對特定細胞表面受器的抗體,還可以阻斷、或是刺激該細胞表面受器的功能。


舉例來說,大家所耳熟能詳的免疫檢查點抑制劑,就是利用能夠結合上 PD-1、PD-L1、或是 CTLA4 這些蛋白質的單株抗體。而PD-1、PD-L1、或是 CTLA4這些蛋白質多半表現在免疫細胞 T 細胞表面,在功能上扮演著抑制 T 細胞活化反應的「煞車」作用。當這些單株抗體結合上 T 細胞的「煞車」之後,就會阻斷這些細胞表面受器的生理功用,於是,T細胞就如同吃了菠菜的大力水手,頓時能夠英勇無比、殺癌細胞無數。


但免疫檢查點抑制劑的難處在於,一但讓 T 細胞的煞車通通都沒有了作用,T 細胞變有極大的可能也在殺死癌細胞的過程裡,誤傷了病人自身的健康細胞。一但 T 細胞開始攻擊病人自身細胞,便會造成自體免疫疾病。因此,雖然這些針對 T 細胞煞車的單株抗體能夠極有效的讓 T 細胞覺醒,奮勇殺「癌」,但對於產生自體免疫疾病的隱憂,一直也是免疫檢查點抑制劑的弱點所在。


所以,科學界也一直想要找到更為精確、能夠讓傷害自身細胞組織減到最低的治療策略。另一種熱門的、打造好用的對抗癌細胞抗體策略,便是從另一個角度思考。免疫檢查點抑制劑是「抑制」T 細胞的煞車,那我們是不是可以換個角度,從「刺激」T 細胞的油門下手呢?

T 細胞要活化,需要表現於 T 細胞細胞表面的 T 細胞受體(T cell receptor)結合上由主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,常可見簡寫為MHC)所呈現的抗原才行。但要找到能夠讓 T 細胞受體所辨識的腫瘤專屬抗原是一件極為浩大的工程,許多科學家也都在朝這方面努力。而且,就算找到了能夠讓某個 T 細胞辨識的癌細胞抗原,也只能夠活化那些能「慧眼識此抗原」的 T 細胞。


因此,有部分的研究主力,就想要用稍微更暴力一點,但不至於像免疫檢查點抑制劑那麼暴力的方法,更大規模、全面的活化 T 細胞。


這時候,科學家腦筋自然就動到了 CD3 的頭上。T 細胞的 T 細胞受體雖然辨識抗原很厲害,也是 T 細胞主要接受外界訊息的對外溝通窗口,但是有趣的是,這些 T 細胞受體自己並沒有具有訊息傳導功能的細胞質部分。T 細胞受體得靠著和 CD3 (總共有一個 CD3γchain,一個 CD3δ chain,和兩個 CD3ε chains)與 zeta chain(有兩個)的合作,讓 T 細胞受體在結合上抗原之後,這個重要消息能夠順利傳到細胞質內的許多訊息傳遞分子,順利讓 T 細胞能夠活化。


因此,其實只要透過刺激 CD3 這個細胞表面蛋白質,也是可以活化 T 細胞,而且,因為每個 T 細胞都必然表現同一種 CD3,靠著這種策略,就算不知道 T 細胞受器的抗原專一性到底是什麼,藉著能夠結合上 CD3 的抗體,依然可以活化 T 細胞。但壞處就是,這又像是走回了免疫檢查點抑制劑的老路,幾乎所有的 T 細胞,不論其是會攻擊癌細胞的,還是不巧是會攻擊自身細胞的,都會被活化。


那該怎麼辦呢?科學家於是想出了一個辦法,那就是研發出一種抗體,可以同時辨識兩種不同的抗原。這種特殊抗體,便是具有雙特異性抗體(bispecific antibody)。抗體呈現 Y 型,Y型的頂頭兩隻「臂膀」前端,就是抗原結合處。正常生理狀態下的抗體,左右兩邊所辨識的抗原會是一模一樣的。而雙特異性抗體,其Y的兩邊,便會各自結合上一種抗原。於是,雙特異性的抗體不但可以作為刺激(或是抑制)某一細胞表面受器之用,還可以藉由另一邊的專一性,結合上另外一個細胞,像是鵲橋一樣,把細胞甲跟細胞乙湊成堆,好好做牛郎織女的大媒婆。


眼尖的你可能立刻就想到了雙特異性抗體的賊妙之處。如果,雙特異性抗體的一邊是能夠結合上 T 細胞表面的 CD3 蛋白質,另一邊能夠結合上癌細胞專屬細胞表面蛋白質,那這株雙特異性抗體就不單是藉由結合上 CD3 來活化 T 細胞這麼簡單了,它還把癌細胞,送到活化的 T 細胞身邊,讓 T 細胞能夠在活化之後,立刻嚐到殺敵的痛快。


而實際上,現在臨床上已經有如此的雙特異性抗體,被用以治療癌症了。這株抗體blinatumomab,商品名為百利妥(Blincyto),就是靠抗體的一邊臂膀結合上 T 細胞表面的CD3,而另一邊臂膀則結合上癌細胞的 CD19。這株 blinatumomab 抗體被用以治療成人 B細胞急性淋巴白血病(B cell acute lymphoblastic leukemia),能夠有效增加病患存活率,並且使得緩解率(remission rate)增加一倍 1, 2 3 

 

但,要 T 細胞活化,單純提供 CD3 的刺激,其實並非長治久安之策。T 細胞的活化,有
很多條件需要滿足,其中一個至關重要的,就是來自共同刺激受體(costimulatory
receptor)的訊號。最常見的共同刺激訊息來自於 CD28,T 細胞必須要同時接受到來自 T

細胞受器或是 CD3 的訊號一,還有來自 CD28 的訊號二,才會覺得放心,而啟動細胞活化模式,並且迅速增殖。而這也就是為什麼在構建 CAR-T 的時候,除了 CD3 的訊息模組,同時也得放入 CD28 訊息模組(或是另一個常用的共同刺激訊號 4-1BB)的原因。但,我們可以把雙特異性抗體再加以改造,讓其搖身一變,變成「三」特異性抗體嗎?在今年十一月的《Nature Cancer》期刊上,賽諾菲藥廠由 Zhi-Yong Yang 博士與 Gary
Nabel 博士領導的團隊,做到了呢 4 。研究團隊讓這「三」特異性抗體的一端是結合上 CD3 與 CD28,另一端則是能夠結合上多發性骨髓瘤(Multiple myeloma)癌細胞上的 CD38。在小鼠實驗模型與猴子模型上,都有顯著的治療效果。不過,研究團隊也發現,這株「三」特異性抗體雖然能夠有效活化 T 細胞,但也似乎也因為太有效了,而有造成細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome)的副作用。該研究團隊所提出的因應策略是改由皮下注射,讓藥物可以緩慢的逐漸釋放出,便能夠把細胞激素釋放症候群的併發危險降到最低。


不過,畢竟在猴子身上,CD38 的表現量要比罹患多發性骨髓瘤的病人要低了許多,是不是在臨床試驗上還能夠藉由皮下注射,減緩細胞激素釋放症候群的併發危險,也就還有待更進一步的小心試驗了 4


原始論文:
Wu, L., Seung, E., Xu, L. et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-
directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nat Cancer (2019) doi:10.1038/s43018-
019-0004-z
參考資料:
1. Kantarjian, H. et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic
Leukemia. N Engl J Med 376, 836-847 (2017). PMC5881572. doi: 10.1056/NEJMoa1609783.
2. Hutchinson, L. Targeted therapies: New standard for relapsed ALL. Nat Rev Clin Oncol 14,
264 (2017). doi: 10.1038/nrclinonc.2017.42.
3. Mori, J., Oshima, K. & Tanimoto, T. Blinatumomab for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl
J Med 376, e49 (2017). doi: 10.1056/NEJMc1704012.
4. Garfall, A.L. & June, C.H. Trispecific antibodies offer a third way forward for anticancer
immunotherapy. Nature 575, 450-451 (2019). doi: 10.1038/d41586-019-03495-3.


分類: 學者觀點