要抓住癌細胞,就先得抓住癌細胞的胃 2020-02-19

 

作者 駱宛琳博士

要馬兒跑,就得讓馬兒吃草。這千古不變的定律,用在癌細胞身上也是如出一轍。你可能
聽過這個都市傳說:癌細胞,愛吃糖。


這個傳說,是真的。


癌細胞不受控制地分裂、生長,自然也得調整其自身的代謝機制,好來應付其肆無忌憚的
猖狂。而,癌細胞多半採取的對策,就是提升葡萄糖攝取,然後把葡萄糖代謝為乳酸,藉
此產生的能量,好來滿足因為快速增生而所需要的能量缺口。而在腫瘤內部裡,也因為癌
細胞的胃口大開、變異的代謝機制,而使得腫瘤微環境(tumor microenvironment)變得
營養元素稀薄、又缺氧,故而變成不利於免疫細胞 T 細胞活化殺敵的惡劣戰場。


不過最近,有科學家找到兩全其美的對策了呢。這個由約翰霍普金斯大學團隊所研發出來
的新藥,不僅同時可以餓死癌細胞,還能夠不影響到免疫細胞 T 細胞的胃口 1 。在討論這
個由 Jonathan Powell 博士所帶領的團隊,所發表的新論文之前,先來看看為什麼「控制癌
細胞的胃口」,這個制敵對策雖然盤旋在科學家腦內已久,卻似乎總是只停留在沙盤推演
的狀態,想要想出能夠實際將之付諸行動的法子,卻是讓人想白了頭也沒什麼好辦法。到
底困難之處在哪裡呢?


在細數這些難處之前,我們先從能讓這計策成功的大前提:癌細胞是不是真得愛吃糖,開
始探究起吧。


這一切,得從瓦氏效應(Warburg effect)開始說起 2 3 。


瓦氏效應自是由某一瓦氏科學家所最先提出的假設。在一九二零年代時期,德國科學家
Otto Warburg 和同僚發現腫瘤細胞和其周圍細胞比起來,有個奇怪的生理現象,那就是腫
瘤細胞消耗巨量的葡萄糖,而且癌細胞會把這些葡萄糖會被代謝為乳酸。
這奇怪現象的第一部份還符合我們直覺的,不慎難理解。我們可以很容易想像,癌細胞意
欲一直不斷得生長、分裂,而葡萄糖作為所有細胞生長分裂的基本能量來源,想要長得多
、分裂再分裂的癌細胞,好像「吃」得比較多也是天經地義的事。

但,癌細胞為什麼會把葡萄糖代謝為乳酸呢?

 

我們都知道,在缺氧的狀況下,葡萄糖才會被分解為乳酸。小時候課本裡也都會說,這就
是為什麼劇烈運動時,會乳酸堆積,而造成肌肉痠痛的成因。


但是,如果葡萄糖可以經過粒線體所主導的呼吸作用,最終被轉換為二氧化碳的話,每一
分子的葡萄糖可以產生三十二個三磷酸腺核苷 ATP 分子;和無氧狀態下只能產生兩個三
磷酸腺核苷 ATP 分子的乳酸發酵作用比起來,感覺癌細胞還是強烈地依賴乳酸發酵,是
不是有點短視近利呢?

Otto Warburg 和其他科學家發現,就算是在有很多氧的環境下,癌細胞還是很固執的把葡
萄糖發酵為乳酸呢。這現象讓當時的科學家不明所以,也將此現象稱之為「需氧糖解
」(aerobic glycolysis)。但科學家也發現,就算癌細胞如此固執,但單純只靠呼吸作用
,癌細胞依然還是能夠活得好好的。因此,當時所形成的共識,便是如果要讓癌細胞因為
「缺糧」而殺死癌細胞,或許要雙管齊下,要讓葡萄糖與氧氣這兩個至關重要的原料,都
彈盡糧絕才可以。


後來,Otto Warburg 更進一步發現,癌細胞或許是因為粒線體功能失常的關係,而不得不
進行需氧糖解,並大膽預測這或許是癌細胞之所以變身為癌細胞的根本原因之一。在一九
七零年代早期時,生物化學家 Efraim Racker 更加瓦氏效應發揚光大,將瓦氏效應的起因
徹頭徹尾好好研究了一番,提出許多有趣的論點,像是細胞內酸鹼值不平衡會導致 ATP
酶失去功能等。後來,包括 Efraim Racker 在內的科學家,更將矛頭指向癌細胞內異常的
生長因子訊息傳導,再加上許多致癌基因的發現,更為指出是因為生長因子訊息傳導路徑
的失調,導致癌細胞之所以變異為癌細胞。


有趣的是,在近幾年,經過理論計算與縝密的研究設計,科學家也發現癌細胞利用需氧糖
解把葡萄糖發酵分解為乳酸,看似在製造 ATP 分子上吃了大虧,實際上卻是真人不露相
的以退為進策略 4 。科學家發現,雖然把一分子的葡萄糖分解為乳酸只能夠獲得兩分子的
ATP,但是此策略勝在反應速率比依靠粒線體的呼吸作用要快上十倍甚至百倍。因此,雖
然癌細胞只能夠把一分子的葡萄糖分解為兩分子的 ATP,但它勝在狼吞虎嚥的本事,因
此,如果以單位時間內的產量比起來,比起粒線體的呼吸作用,癌細胞所仰賴的需氧糖解
可是一點也不遜色。而且,癌細胞這招殘酷的點還在於,腫瘤微環境內的葡萄糖養分是有
限的、更是兵家爭奪之要角。不單是癌細胞,周圍的間質細胞(stoma cells),甚至是風
塵僕僕趕來作戰的免疫細胞,也都需要消耗葡萄糖來獲取能量。當癌細胞把腫瘤微環境內
的葡萄糖都吃光抹盡之際,也就意味著其他正常細胞勢必落入養份缺乏的窘境。


後來,更多研究發現,癌細胞除了愛糖,需要葡萄糖來產生 ATP 作為生長、分裂所需,
也極度依賴麩醯胺酸(glutamine),作為碳、與氮的原料。對於癌細胞來說,麩醯胺酸在
合成代謝(anabolic metabolism)方面,是不可或缺的。相較於葡萄糖經過糖解作用,發
酵為乳酸,麩醯胺酸則是進入克氏循環(tricarboxylic acid cycle,常簡稱做 TCA cycle,也
稱作三羧酸循環或是檸檬酸循環)。麩醯胺酸在克氏循環裡,可以提供合成脂質、蛋白質
等代謝生長、增生所需要的合成原料。


於是,Otto Warburg 最先的發現,一手奠定了之後萬頭攢動前仆後繼,致力研究瓦氏作用
與癌症發生之間複雜糾葛的盛況。Otto Warburg 也在一九三一年的時候,因為瓦氏效應而
獲頒諾貝爾生理醫學獎。


那,既然癌細胞的能量代謝如此迥異於正常細胞,我們是不是可以以彼之道、還彼之身,
好好利用這癌細胞所特有的弱點來攻其不備呢?


科學家也是如此想很久了,並且把焦點放在阻斷麩醯胺酸身上。如果能夠阻斷麩醯胺酸,
那就能夠讓癌細胞的增生少了合成蛋白質與脂質的原料,可謂讓癌細胞這「囂婦」也難為
無米之炊。

但是麻煩的是,免疫細胞 T 細胞在分裂、活化的時候,也會需要用到類似的代謝途徑。
要怎樣讓這阻斷麩醯胺酸的好計謀只針對癌細胞呢?


在早先的嘗試裡,科學家嘗試阻斷麩醯胺酸酶(glutaminase)的作用。麩醯胺酸酶位於粒
線體上,將其阻斷就能夠抑制麩醯胺酸的代謝。但是,研究結果卻不是很盡如人意,阻斷
麩醯胺酸酶的治療效果極其有限。


於是,在最新發表在《Science》的這篇研究裡,Jonathan Powell 博士所帶領的團隊,假設
單單只抑制麩醯胺酸酶活性是不夠的,應該要把矛頭指向全部需要麩醯胺酸的酵素才可以
1 。於是,他們把焦點放到了麩醯胺酸的拮抗劑 DON(6-diazo-5-oxo-l-norleucine)身上。
不過,DON 其實是臨床試驗的敗將,其實已經在數起臨床試驗裡走過一遭,雖然能夠極
為有效的抑制癌細胞生長、分裂,但對腸胃道的毒性卻讓科學家不得不放棄
5-10 。不過,Jonathan Powell 博士所帶領的團隊想到了一個解決辦法,那就是重新設計
DON,讓藥物以「前驅藥」的形式進入腸胃道,只有在吸收之後,進到腫瘤時,才會被
特定酵素分解而搖身一變變成有效、有作用藥物的形式。


而這個研發的前驅藥,就是「JHU083」。而且,還真得很有用呢。
在以小鼠為實驗模型的研究裡,對腸道組織的迫害要比 DON 要小許多,而且,在幾組補
同的腫瘤動物模型裡,都能夠有效抑制腫瘤生長和提高小鼠存活率。再給藥之後,癌細胞
因為無法有效利用葡萄糖而使得生長遭到抑制,進而也改善了腫瘤微環境內缺氧又養分不
足的環境。


更有趣的是,研究團隊發現,JHU083 的抑制效果只針對癌細胞,對免疫細胞的影響極其
有限。這是因為免疫細胞 T 細胞雖然因為 JHU083 藥物的關係無法利用麩醯胺酸,卻能夠
自身調整,改而利用醋酸鹽代謝(acetate metabolism),藉由產生大量的乙酸輔酶
(acetyl-CoA)來滿足克氏循環所需,因此雖然麩醯胺酸被阻斷了,還是可以很好地適應
給藥 JHU083 的環境。但,癌細胞卻無法像 T 細胞一樣如此適應,自然就失去了增生,分
裂的利基了。


研究團隊更發現,JHU083 像是疫苗裡的佐劑(adjuvant)一樣,還可以跟免疫檢查點抑
制劑同用,產生更好的治療效果呢。JHU083 在小鼠模型上的表現,讓人很期待這新藥的
前景發展。


原始論文:
Leone, R.D. et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome
tumor immune evasion. Science 366, 1013-1021 (2019). doi: 10.1126/science.aav2588.
參考資料:
1. Leone, R.D. et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome
tumor immune evasion. Science 366, 1013-1021 (2019). doi: 10.1126/science.aav2588.
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