來! 對免疫 T 細胞好好論功行賞 2019-11-04

 

作者 駱宛琳 博士

 

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)利用病人體內的免疫系統來對抗癌症,其效是堪比中秋明月,一輪高掛夜空,耀目地讓其他療法恍若暗淡星沉。但是,就算免疫檢查點抑制劑如今在抗癌計策裡聲望正威正當紅,未知依然太多。

 

我們先來聊聊什麼是檢查點免疫檢查點。這話題中的主要人物,是免疫系統裡的要角 T 細胞。T 細胞是後天性免疫(adaptive immunity)裡的一員,同屬於此一陣營的還有負責製造抗體的 B 細胞。後天性免疫自是相對於先天性免疫(innate immunity)而言,依名而論也被指為是「適應性免疫」。

 

適應性免疫有個特點,也是跟先天性免疫最大的不同之處。免疫系統主要是要防衛個體免於外來病原菌的入侵,兼以巡邏視察體內眾多細胞皆能夠安分守己不變異。而先天性免疫系統有點像是利用概括、歸納法來解決免疫系統肩上所擔起的這個重責大任。先天免疫系統把入侵病原菌的可能特徵加以分門別類,並且針對那些特徵,演化出相對應的機制,來好好圍出鞏固個體這一城池的第一線防禦護城河。

 

但 T 細胞所屬的後天性免疫,就不是這麼回事了。後天性免疫若有人格,和先天性免疫是絕然不同的個性脾氣。為了解決免疫系統抵禦外侮內防叛賊的重責大任,後天免疫系統採取窮舉法為對抗策略。

 

所有的病原菌在感染個體組織細胞之後,蛋白質都免不了經過分解成為小胜肽片段,然後裝上主要組織相容性複體 (major histocompatibility complex),被表現到細胞表面。一般正常細胞為了維持恆定與生長,也是不斷在如此進行著,這就是一個很正常的生理調節反應。

 

或許,可以將之想像為二十四小時營業的旋轉壽司店。蛋白質降解的相關系統像是不斷出餐的廚房,將各式各樣的細胞內蛋白質(一如食材:一整條魚),加以降解、分解成適當的小片段(一如被廚師片好的漂亮生魚片),然後裝在被廚師整型好的壽司飯上(壽司飯就像主要組織相容性複體),然後好好的圍繞著廚房周圍的吧台軌道上轉啊轉、轉啊轉。

 

個體內的每一個細胞都有開旋轉壽司店之才,但有些細胞特別厲害,開的旋轉壽司店是米其林等級的,這些細胞通常就是專職呈現抗原給 T 細胞的抗原呈現細胞。

 

當正常細胞處於健康太平狀態,既無外侮來犯,亦無內擾為憂時,吧台上轉啊轉的壽司都是千篇一律、日復一日的品項,呈現的都是從自身蛋白質裡所片出來的自身肉(抗原)。這時候的 T 細胞,都沒有什麼食慾。而且,在 T 細胞發育過程裡,會特別挑選這些對自身抗原沒有食慾的 T 細胞。

 

一但細胞被外來病原菌入侵,所出的壽司品項裡就會有新菜單,就會吸引到某些好此食的 T 細胞。

 

為什麼是只有某些呢?這是因為 T 細胞的食慾有點奇怪,一個 T 細胞一生(通常)只吃特定一種壽司,嘴巴極挑。而且,這些 T 細胞不僅挑上面的菜肉品項,對壽司飯也挑,要抗原和主要組織相容性複體兩者都對了,才會被活化。

 

被活化後的 T 細胞會如何呢?他會增殖許多跟它胃口一模一樣的 T 細胞,號召大家並且協同其他免疫細胞的合作,把那些被感染同樣病原菌,出同款壽司的旋轉壽司店通通吃垮。

 

而後天性免疫系統的窮舉法,就是培養出一大群胃口各不相同的 T 細胞。於是,只要病原菌感染了細胞,細胞出了特別餐,這外侮問題便可以被適當解決了。

 

但,對抗外侮容易,防範內賊就麻煩許多。變異的癌細胞畢竟也是曾經的自己人,要剛剛好能夠出現變異蛋白質所衍伸出來的新菜單,並不是件容易的事。加上自身蛋白質所衍伸出來的抗原食材通常都讓 T 細胞食慾不佳,這防範內賊、維持恆定的責任,實在是不輕鬆。

 

免疫檢查點抑制劑,即是把 T 細胞「好胃口」的臨界,給有效降低,讓 T 細胞對於自身蛋白質衍生出來的抗原,不要總是意興闌珊。於是,在施以免疫檢查點抑制劑之後,胃口大好的 T 細胞,就能夠成為對抗變異癌細胞的主力軍了。

 

但,你有想過嗎?當 T 細胞胃口變好之後,把癌細胞所營業之旋轉壽司店通通吃垮,這些大快朵頤的 T 細胞是原本就近水樓台先得月,早就被吸引到腫瘤處內的 T 細胞呢?還是是從大老遠處聞香而來、後來居上的饕客呢?

 

雖然免疫檢查點抑制劑的成功比比皆是,此一大哉問卻還未被有系統、有條理的好好探究一番。

 

不過,這問題重要嗎?

 

其實,這大哉問極其重要呢。雖然不至於是冤有頭、債有主,被吃垮的癌細胞旋轉壽司店想要清算舊帳,但如果能夠釐清這中間細微的關鍵,就能夠幫助研究人員想出對策,好好解決對免疫檢查點抑制劑無效的病人與某些難纏的癌症。如果可以解答這個大哉問,對於那些免疫檢查點抑制劑無效的狀況,研究人員就能夠知道要去哪裡搬救兵了。

 

試想,如果真正的抗癌細胞戰力是來自本來就坐在癌細胞壽司店裡的病人,研究目標或許就可以放在如何有效引起已經在壽司店裡的客人注意力。或許可以從改變腫瘤內環境做起,或許可以改變相關旁侍在側的細胞。但如果,真正的主戰力 T 細胞是從腫瘤外聞香而來的新客人,或許研究主力就可以放在如何讓遠方人客,更有效率的尋香而來。

 

既然這個問題重要,該怎麼解決呢?位於美國加州的史丹佛團隊,在八月的《Nature Medicine》期刊上,發表了他們所找到了答案。

 

他們的研究策略很直接了當。他們利用序列分析的方式,來分析病人在接受免疫檢查點抑制劑治療前後,腫瘤內 T 細胞組成的變化。

 

前面提過,T 細胞的獨特之處在於,每一個 T 細胞,都有獨一無二的胃口,只好吃某一種特定的握壽司品項。而 T 細胞的胃口,關鍵就在於 T 細胞受體(T cell receptor)。T 細胞受體專職於辨認、結合主要組織相容性複體所呈現的抗原,每一個 T 細胞都只表現一種 T 細胞受體,對於抗原有極高的專一性。而 T 細胞受體身為蛋白質,與抗原親和力的的屬性與偏好,自然是藏在蛋白質的胺基酸編碼序列裡。而胺基酸序列組成,由基因序列一言九鼎的註定了。因此,只要能夠定序 T 細胞受體的基因序列,就能夠一窺這株 T 細胞的專一性秘密。

 

在如今大數據類型研究氣勢磅礴的時代,技術上自然成熟而可付諸實行。在史丹佛大學由Anne Chang、Howard Chang、與Ansuman Satpathy所合作的團隊,收集了晚期基底細胞癌(advanced basal cell carcinoma)與鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)的病人在接受阻斷 PD1 的免疫檢查點抑制劑治療前的腫瘤檢體。然後,這些病人接受每三個禮拜一次、200 毫克 pembrolizumab(商品名為keytruda,吉舒達),或是每兩個禮拜一次,每次 350 毫克 cemiplimab(商品名為Libtayo)的治療。在治療之後,再次採取腫瘤檢體。

在治療前後所採取的檢體,都拿去分析單細胞 RNA 定序(scRNA-seq)、全外顯子定序(whole-exome sequencing),以及 T 細胞受體序列定序。

 

結果倒是讓人出乎意料:這些「食慾大開」的 T 細胞,竟然都是聞香而來的!顯示出如果要免疫檢查點抑制劑有所效用,或許關鍵在於仰賴腫瘤內環境,能夠在治療之後,吸引之前並不存在於腫瘤內部的其他 T 細胞,取代原本存在於腫瘤內卻早已胃口盡失、筋疲力盡的 T 細胞呢。

 


Reference

原始論文:
 
Clonal replacement of tumor-specific T cells following PD-1 blockade.
Nat Med. 2019 Aug;25(8):1251-1259. doi: 10.1038/s41591-019-0522-3. Epub 2019 Jul 29.
 
Yost KE, Satpathy AT, Wells DK, Qi Y, Wang C, Kageyama R, McNamara KL, Granja JM, Sarin KY, Brown RA, Gupta RK, Curtis C, Bucktrout SL, Davis MM, Chang ALS, Chang HY.


分類: 學者觀點