在腫瘤細胞內埋地雷 2019-10-24

作者 駱宛琳 博士

 

你說,可不可能有朝一日,能夠在腫瘤細胞內埋地雷呢?

 

  在腫瘤細胞內埋地雷有什麼好處?除了惡有惡報的痛快,如果能夠讓腫瘤細胞在自己老巢內自爆,或許能夠把對其他無辜、健康的細胞傷害降到最低。由這樣的角度切入,也能想到埋地雷的方法一旦研發成功,還能夠讓許多早期因為全身性副作用太大,而胎死腹中的癌症治療方案,或許有再一次起死回生的發展生機。

 

  而最近,在《Science Translational Medicine》上所發表的一篇研究,就提供了這一現曙光1

 

  這篇研究,是由遍佈美國各地的許多研究機構一起協力完成的第一期臨床試驗結果。由美國哈佛醫學院布萊根婦女醫院(Brigham and Women's Hospital)的神經外科醫生 Antonio Chiocca 博士所主導,想要研究以細胞激素 IL-12 為本的免疫療法,是不是能夠用以治療高度惡性腦神經膠瘤的復發患者(recurrent high-grade glioma)。

 

復發的高度惡性腦神經膠瘤很棘手,治療選擇跟其他腫瘤比起來也極度有限。這種腦瘤也是所謂第三期或是第四期的星狀細胞瘤(astrocytoma)或神經膠母細胞瘤(glioblastoma),是極度惡性的腦瘤,平均而言,存活率的中位數只有約半年到九個月的時間。

 

免疫療法能夠成為這個讓人感到棘手的腫瘤,一物剋一物的好辦法嗎?

 

  要回答這個問題,得先來看看,高度惡性腦神經膠瘤內,是不是能夠引起免疫細胞的興趣而聚集呢?畢竟,如果要借用免疫細胞之勢,就得先有免疫細胞在場。

 

高度惡性腦神經膠瘤,跟其他腫瘤內的環境很相似,有著許多種不同的免疫細胞。有先天性免疫細胞陣營裡的巨噬細胞、樹狀細胞、自然殺手細胞,有後天免疫細胞陣營的 T細胞。高度惡性腦神經膠瘤內的環境,也跟其他腫瘤內環境類似,偏向於免疫抑制性。

 

這樣看起來,虎山內的確有虎。不過,虎能為我們所用嗎?

 

  近年來萬眾矚目的免疫檢查點抑制療法,在其他癌症上頗有斬獲,但在神經膠母細胞瘤上,成效卻僅僅只是差強人意。這其中的原因如何,又該如何增進免疫檢查點抑制療法的治療效力還有待後續研究,但研究人員卻從未停止開發新治療策略的努力。

 

  而這篇研究裡,Antonio Chiocca 博士把目標放到了  IL-12 身上。

 

  IL-12 有什麼特別之處嗎?身為一種細胞激素,IL-12 最主要的功能像是免疫系統裡的烽火台,許多先天免疫細胞(包括了巨噬細胞、噬中性白血球、樹狀細胞),還有 B 細胞都能夠在活化之後,分泌 IL-12 激素2。分泌 IL-12 的好處,就像是點燃了免疫反應的烽火台,所傳令的危險訊息,能夠讓 T 細胞與自然殺手細胞,進入備戰狀態,知道事有蹊蹺。

 

  於是,如果能夠想辦法讓 IL-12 細胞激素的烽火台燃起信號烽火,或許就可以讓 T 細胞與自然殺手細胞,一起加入對抗癌症的抗敵行列。研究也有發現,IL-12 可以增加腫瘤環境內的 CD8 T 細胞數量,增進其進行細胞毒性相關的免疫作用。而且,IL-12 細胞激素還可以讓腫瘤內的自然殺手細胞活化、分泌另一種細胞激素 IFN-g。IFN-g 是能夠促進免疫發炎反應的超級戰將,因此,當腫瘤內的自然殺手細胞因為 IL-12 而開始製造 IFN-g 後,就將腫瘤內環境,從可能「免疫不適」,變成「免疫超火聖地」。

 

這樣說來,IL-12 為主的免疫療法,為什麼沒有早早就爆紅,成為抗癌新藥發展的新寵呢?

 

  其實在早期的時候,有嘗試想要利用 IL-12 作為抗癌大隊的生力軍。但是,IL-12 出師不利,這烽火台一旦燃起來,就像是停不下來似的,造成全身性的免疫大火拚,尤其是來勢洶洶的細胞激素風暴(cytokine release syndrome),更是讓研究人員因此綁手綁腳,莫敢妄動3-6

 

所以,如果可以在腫瘤細胞內埋一顆能夠釋放 IL-12 細胞激素的炸彈,

是不是就能夠解決當下困境呢?

 

  在此之前,或許相關技術還沒有太過純熟,讓在腫瘤內埋地雷這件事,僅止於「腦內想想」。但近幾年來,生物工程、基因調控的相關技術突飛猛進,這樣對抗腫瘤的「奇想」,就不單是在空中畫張漂亮的大餅,只能乾瞪眼地止飢,而是可以真得付諸行動的好時機。

  該怎麼做呢?神經外科醫生 Antonio Chiocca 博士所主導的這個研究,決定利用合作團隊之前所研發的「RheoSwitch Therapeutic System」技術7, 8。「RheoSwitch Therapeutic System」技術簡單而言,是讓某個研究人員有興趣的基因,表現與否能夠受到外在藥物的調控。換句話說,這個讓人有興趣的基因,平常在不給要的是侯是不表達的,只有當某個藥物存在的狀態下,才會啟動這個基因的表現。而一但這個藥物在體內被代謝掉了,濃度一但過低,這個讓人有興趣的基因,就又會回復到不表現的最初狀態。

  如果這個有興趣的基因是能夠表現 IL-12 的基因,就像是在腫瘤內裝了定時炸彈一般的地雷一樣。只是這顆地雷,依賴的不是秒針滴滴答答的倒數來啟動,而是靠外部給藥「veledimex」的與否。只要給了 veledimex,他有辦法通過血腦障蔽(blood-brain barrier),而啟動 IL-12 就在腫瘤內的表現。

  在老鼠身上,這策略用以對抗神經膠母細胞瘤是效果卓著。但在病患身上,卻尚未有定論,一則得先確定啟動藥物veledimex 的適當給藥流程、劑量,還得評估是不是能夠真得通過人類的血腦障壁,啟動腦腫瘤內的「RheoSwitch Therapeutic System」,來產生大量的 IL-12。

  而這篇第一期臨床試驗,就主要是以評估veledimex 的安全性與「RheoSwitch Therapeutic System」的療效為主。

  在這起臨床試驗裡,總共收了三十一位復發高度惡性腦神經膠瘤病患,年紀從二十六歲的青年,到七十四歲的老年人。在手術移除腦神經膠瘤之後,會藉由注射,把含有 IL-12 的「RheoSwitch Therapeutic System」注射到腫瘤周邊。接下來,病人分成四組,分別接受 10 毫克、20 毫克、30 毫克、與 40 毫克的啟動藥物veledimex。

研究發現, 以「RheoSwitch Therapeutic System」為本的策略,的確有效,能夠受到veledimex 藥物的啟動,而在腫瘤處產生 IL-12,引發免疫反應,更棒的是也促成其下游的IFN-g 分泌。而啟動藥物veledimex 濃度愈高,促發副作用的危險性也愈高,像是細胞激素風暴,但隨著停藥,也能夠緩解副作用症狀。除此之外,在同時衡量療效與副作用後,發現 20 毫克的啟動藥物veledimex 似乎效果最好。

 

有了這第一期臨床試驗的好成績,讓人很期待利用「RheoSwitch Therapeutic System」和啟動藥物veledimex,在復發的高度惡性腦神經膠瘤裡,埋下一顆地雷呢!之後的新藥發展,也讓人引頸企盼。


 

研究論文:
Chiocca EA, Yu JS, Lukas RV, Solomon IH, Ligon KL, Nakashima H, Triggs DA, Reardon DA, Wen P, Stopa BM, Naik A, Rudnick J, Hu JL, Kumthekar P, Yamini B, Buck JY, Demars N, Barrett JA, Gelb AB, Zhou J, Lebel F, Cooper LJN. Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial. Sci Transl Med. 2019 Aug 14;11(505). pii: eaaw5680. doi: 10.1126/scitranslmed.aaw5680.
臨床試驗資料:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02026271
 

Reference
 
1.  Chiocca, E.A. et al. Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial. Sci Transl Med 11 (2019).
2.  Tait Wojno, E.D., Hunter, C.A. & Stumhofer, J.S. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity 50, 851-870 (2019).
3.  Atkins, M.B. et al. Phase I evaluation of intravenous recombinant human interleukin 12 in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res 3, 409-417 (1997).
4.  Zhang, L. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes genetically engineered with an inducible gene encoding interleukin-12 for the immunotherapy of metastatic melanoma. Clin Cancer Res 21, 2278-2288 (2015).
5.  Car, B.D., Eng, V.M., Lipman, J.M. & Anderson, T.D. The toxicology of interleukin-12: a review. Toxicol Pathol 27, 58-63 (1999).
6.  Leonard, J.P. et al. Effects of single-dose interleukin-12 exposure on interleukin-12-associated toxicity and interferon-gamma production. Blood 90, 2541-2548 (1997).
7.  Barrett, J.A. et al. Regulated intratumoral expression of IL-12 using a RheoSwitch Therapeutic System((R)) (RTS((R))) gene switch as gene therapy for the treatment of glioma. Cancer Gene Ther 25, 106-116 (2018).
8.  Cai, H. et al. Plasma Pharmacokinetics of Veledimex, a Small-Molecule Activator Ligand for a Proprietary Gene Therapy Promoter System, in Healthy Subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 6, 246-257 (2017).

 

 

 

 

 

 


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