免疫治療簡介 2019-10-24

 

作者 郭俊男 博士

從今年四月起,健保署開始給付免疫治療藥品用於包含非小細胞肺癌等九種癌症,自此,免疫治療已成為台灣癌症治療的新選擇。在談免疫治療藥品的效果之前,筆者想先分享癌症免疫治療發展的歷史。

    在18世紀時,德國醫生Busch和 Fehleisen觀察到,在一些癌症病人中,感染丹毒後,其腫瘤會有縮小的表現。之後,他們嘗試刻意讓癌症病人感染丹毒,也看到腫瘤縮小的情況。1891年時,美國的一位外科醫師William Coley,將以熱去活化的細菌注入罹患肉瘤的病人體內,發現到有部分患者的肉瘤的確有變小。1959年時,美國的免疫學家Old經由動物實驗發現,卡介苗 (Bacillus Calmette-Guérin) 病菌具有抗腫瘤的效果,到了1976年時,Morales等人證實了卡介苗病菌對於表淺性膀胱癌有明顯的治療效果。因此,Coley和Old兩人,被奉為免疫治療之父。1

   

為什麼細菌會影響腫瘤細胞的生長呢?

 

並不是細菌本身會去攻擊癌細胞,而是人體在遭受病原感染後,體內的免疫系統被活化,進而對癌細胞產生了影響。在二十世紀時,人類對於免疫系統的脈絡,也漸趨明瞭。免疫系統包含先天 (innate) 和後天 (adaptive) 免疫兩部分。先天免疫系統,包含了樹突細胞、自然殺手細胞、巨噬細胞、嗜中性球、嗜伊紅性球、巨細胞等,後天免疫系統,包含了B淋巴球、CD4+ T淋巴球和CD8+ T淋巴球。當人體存在外來的抗原時,先天免疫系統即會啟動,扮演第一線的防禦工作,並且會產生抗原呈現細胞 (antigen presenting cell),抗原呈現細胞會去活化後天免疫系統,讓T淋巴球和B淋巴球進一步攻擊外來物。因為癌細胞含有超過一萬個基因突變,因此可能會表現出一些特有的抗原。若這些抗原可於腫瘤表面呈現時,即有機會被免疫系統辨識,進而被免疫系統給消滅。1959年時,Burnet和Thomas提出免疫監測 (immunosurveillance) 之假說,他們認為免疫系統和腫瘤細胞的互動,分為三階段:消滅、共存、逃跑。在消滅階段,先天免疫系統和後天免疫系統可共同攻擊腫瘤,有幸存活下來的腫瘤細胞,會與免疫細胞共存一段時間,接著腫瘤細胞會發展出存活方式,例如呈現較少的抗原或是其他躲避T淋巴球攻擊的方式,使的免疫系統無法有效控制腫瘤細胞的生長。1

免疫系統和腫瘤細胞的互動,分為三階段:

 

消滅、共存、逃跑

 

    免疫系統與癌細胞間的互動,是透過一系列的細胞激素來達成。例如自然殺手細胞可釋放出干擾素,影響腫瘤細胞的分化、促進腫瘤抗原的呈現、抑制血管新生;T淋巴球可釋放出干擾素和腫瘤壞死因子,直接對腫瘤細胞產生作用,此外,T淋巴球也會釋放出介白素,可增強嗜伊紅性球的作用,以及增加B淋巴球的抗體生成。基於這部分的了解,人們開始研究,使用這些細胞激素,是否能達到治療癌症的目的。然而,在眾多臨床研究中,只有發現黑色素細胞瘤對干擾素和介白素-2是有反應的,以及腎細胞癌對介白素-2有所反應。2

    二十世紀晚期,人們對免疫系統有更多的了解。科學家發現,為了不使免疫系統一直處於活化的狀態,身體會經由一些查核點 (checkpoint) 的機制,使的T細胞的活性消失,失去功能。而T細胞活性消失的情形,也被發現於B型肝炎、腫瘤細胞存在的環境,使的B型肝炎病毒和腫瘤細胞可以躲過T細胞的攻擊。1987年時,Brunet等人發現在T細胞上存在cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4),會跟T細胞上的另一CD-28受體競爭抗原呈現細胞上的B7配體結合,導致T細胞無法順利被活化。1992年時,Honjo等人發現T細胞上的programmed cell death protein 1 (PD-1),而後其配體PD-L1也被發現。PD-L1存在上皮細胞、內皮細胞、癌細胞上,當PD-L1與PD-1結合後,會影響經由T細胞調控的訊息傳遞所需要的磷酸化,導致T細胞的活性減弱。1

    基於上述的發現,針對查核點開發藥品,探討對腫瘤細胞反應的研究便開始進行。1992年,Allison等人發現,利用單株抗體阻斷CTLA-4與B7的結合,對於腫瘤細胞的生長,有抑制的效果。3 Ipilimumab為CTLA-4抑制劑,其臨床效果在2010年被證實,對於晚期的轉移性黑色素細胞瘤,可提供臨床上的效益,4並於2011年獲得美國食品藥物管理局核可上市。而針對PD-1和PD-L1開發的藥品,也如火如荼地進行。Nivolumab可結合到PD-1上,抑制PD-1和PD-L1的結合,2012年時在第一期臨床試驗中即看到對腫瘤有控制的效果,5 2015年獲美國食品藥物管理局核准用於黑色素細胞瘤的治療。6 Pembrolizumab為另一個PD-1抑制劑,亦於同年發表用於黑色素細胞瘤的試驗結果,7 並獲核准上市。此後,作用在PD-L1的抑制劑也陸續被研發出來,例如atezolizumab、avelumab及durvalumab,目前已經開始於臨床上使用。

 

    除了CTLA-4、PD-1、PD-L1三個查核點外,現在有更多的查核點陸續被發現,例如OX-40、IDO、TIM3、LAG-3等等。因此,現行的研究,有許多是針對這些查核點進行藥品開發,並測試其抗腫瘤的活性。此外,免疫系統從辨識腫瘤細胞到消滅腫瘤細胞的過程,也愈趨明瞭,科學家們開始嘗試運用不同手段,來增加免疫系統抗癌的效果,例如查核點抑制劑合併使用化學治療或放射線治療、改造T細胞受體等等。8

 

    運用人體自身免疫系統來治療癌症,已成為現在抗癌治療的方式之一。然而,目前仍有許多需要解決的問題,例如如何提高治療有效的比例、如何篩選出會有較好療效的人。現階段尚處於免疫治療的元年,我們仍期待更多的資料,來造福更多的癌症病友。

 

 


Reference

1.     Oiseth SJ, Aziz MS. Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. J Cancer Metastasis Treat 2017;3:250-61.
2.     Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4:11-22.
3.     Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-6.
4.     Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
5.     Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443-54.
6.     Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:375-84.
7.     Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-32.
8.     Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39:1-10.


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