讓我們來策劃一場腫瘤內的木馬屠城記吧! 2019-08-28

 

作者 駱宛琳 博士


木馬屠城記裡的特洛伊木馬,讓這則戰爭故事為人所津津樂道。不論是事後的克敵制勝,
還是事前的巧妙掩飾,特洛伊木馬都在此役裡居功甚偉。


你說,如果我們來策劃一場,針對腫瘤細胞的木馬屠城記呢?
在七月份的《Nature Medicine》期刊上,美國紐約哥倫比亞大學,微生物與免疫學系的
Tal Danino 博士與生醫工程系的Nicholas Arpaia 博士,兩個實驗室聯手打造出了一具讓人
驚艷不已的特洛伊木馬呢 1 。


傳說裡的特洛伊木馬,巧妙之處可以分成兩部分。其一,那隻木馬!要能夠新奇到能夠直
接深入敵營,還要能夠在敵營深處好好擺著,看不出來有任何壞心眼才好。其二,木馬肚
子裡的玄機,也很重要。木馬肚子裡,要裝滿能克敵致勝的壞水,那些壞水,還要能夠所
向披靡,一但時機出現,就能夠殺得敵軍片甲不留。


Tal Danino 博士與 Nicholas Arpaia 博士的實驗室,是怎麼打造出這具能夠殺克癌細胞的特
洛伊木馬呢?


我們先來看看,這隻木馬該怎麼打造好了。

 

研究人員所選擇的,是一株無致病性的、非病原菌的大腸桿菌(Escherichia coli)。為什
麼想要選擇細菌呢?


利用細菌來打擊癌細胞,自古以來,是其來有自。在二十世紀初,William Coley 醫師先
發現癌症病患在手術之後,倘若併發細菌感染,便可以降低癌症復發的機率。於是,他把
高溫殺死的細菌株,注射到了病患的腫瘤內,結果激發活化的免疫反應,成功控制了癌細
胞的生長。


Coley 醫師的創舉,在當時是利用免疫系統來攻擊癌症細胞的先驅,以現今的醫療標準與
臨床試驗規範來看,卻略顯得恫嚇懾人。不過,就算如此,現今的科學知識倒是能夠好好
解釋 Coley 醫師試驗成功的原因。


細菌身上,對免疫細胞來說,可是滿滿的「珍奇異寶」。細菌的細胞壁、細胞壁上的脂多
醣體以及肽聚糖,都是能夠激發活化免疫系統的好東西,先天免疫系統認這些細菌身上常
見的組成單元,就像好鼻師認糖一樣,是化成灰了都認得。


所以,Tal Danino 博士與 Nicholas Arpaia 博士實驗室所選用非致病性的大腸桿菌,就像是
二十一世紀版的 Coley 醫師試驗配方。腫瘤內通常都偏缺氧狀態,身為兼性厭氧菌的大腸
桿菌自然可生長得如魚得水。如果將大腸桿菌注射到腫瘤內,自然就像是把一顆定時炸彈

,給送達到了腫瘤內。大腸桿菌這隻木馬又能夠激發活化免疫系統,簡直就比當年的特洛
伊木馬還神奇,是個被施了魔法版的特洛伊木馬,不僅肚藏壞水,還能跟免疫系統裡應外
合。


接下來,我們來看看研究人員選擇裝在木馬裡頭的壞水好了。
這兩個實驗室所選擇裝在特洛伊木馬肚子裡的,是攻擊 CD47 蛋白質的抗體。為什麼選擇
CD47 蛋白質呢?這個蛋白質,可也是一身故事呢。


你或許已經猜到,CD47 能夠吸引到研究人員的目光,是因為這分子在癌細胞裡頭,被大
量表現 2-5 。大量表現 CD47 的癌細胞能夠佔到便宜,是因為 CD47 是一個反制吞噬細胞,
阻止自己被吞噬掉的手段。當吞噬細胞看到癌細胞身上的 CD47,CD47 會和吞噬細胞上
的 Sirp受體相結合。一旦結合之後,就會向吞噬細胞傳遞「別吃我!」的訊息。研究發
現,如果藉由投予能夠阻斷 CD47 活性的抗體,便可以大大增加腫瘤內癌細胞的吞噬作用
。同時,還能夠因為更多癌細胞被吞噬掉,繼而增加癌細胞專屬抗原,被交叉呈現在其他
厲害的抗原呈現細胞身上(像是樹突狀細胞)的機會 6-9 。這有點像是把癌症細胞專屬的抗
原(像是癌細胞長相的畫像),給張貼在佈告欄上,於是,就比較有可能,可以激活能夠
認識癌症細胞專屬抗原的免疫細胞 T 細胞,把這些 T 細胞也招募過來,一起對抗癌細胞


既然阻斷 CD47 的抗癌策略這麼有用,那該怎麼把這個好計策,裝到特洛伊木馬的肚子裡
去呢?


這隻特洛伊木馬,既然是大腸桿菌,事情就好辦得多。大腸桿菌一直都是基因轉殖技術的
好搭擋,只要把能夠轉錄、轉譯成我們想要的蛋白質的基因序列,放到大腸桿菌裡面,就
可以做出我們想要的蛋白質——能阻斷 CD47 的抗體呢。不過,大腸桿菌畢竟不是真核細
胞,身為一個原核生物的小小細菌,不像人類細胞,可以做出非常複雜的蛋白質修飾。
所以,研究人員就特地找了一個小分子抗體:阻斷 CD47 的納米抗體(nanobodies,有時
也被叫做微抗體)。這型抗體小,也沒有過多的修飾,更好的是在老鼠身上,已經有發展
出結合力強、能夠阻斷 CD47 納米抗體 6 。
如此看來,現在抗癌的特洛伊木馬有了、在特洛伊木馬裡待命的抗癌小尖兵也有了,實在
可謂萬事俱備,只欠東風!


這東風是什麼呢?這隻好像很厲害的特洛伊木馬,還需要能夠在適當時間內,開腸破肚,
把肚裡頭的小尖兵:能夠阻斷 CD47 的納米抗體,給釋出來在腫瘤裡面呀!
Tal Danino 博士與 Nicholas Arpaia 博士實驗室內的研究人員可聰明著的呢!要寄望納米抗
體自己穿腸破肚跑出來,實在是不太可能。不過,如果把腦筋動到這隻特洛伊木馬身上呢

這隻被當作特洛伊木馬的大腸桿菌,是身懷絕技的特殊菌株。這株大腸桿菌之所以特別,
是因為他很在意「個人空間」。開始的時候,這株大腸桿菌複製、增殖,就像是一般的細
菌一樣。不過,當空間內有太多的大腸桿菌之後,他就能夠「感應」到同伴太多,而啟動
自我毀滅的策略,把自己溶解掉,於是,胞內物質就能夠被釋放出來了 10 。


所以,如果用了這株大腸桿菌,讓他表現能夠阻斷 CD47 的納米抗體,等到它一直複製、
增殖之後,等到時機成熟了,它就自己開腸破肚的把能夠阻斷CD47 的納米抗體給釋放出
來了。於是,這不但是一隻好用的特洛伊木馬,還是一隻能夠一直自我複製,在腫瘤裡面
一變二,二變四,愈變愈多的特洛伊木馬。


於是,二十世紀 Coley 醫師的創想,到了二十一世紀,有了進步科技的加持還有研究人員
的巧妙心思,可是成了一套對抗癌症,非常可以期待的精妙給藥系統呢。
在Tal Danino 博士與 Nicholas Arpaia 博士的實驗室所發表的《Nature Medicine》論文裡,
他們也沒有讓人失望。這套設計,有效地控制了腫瘤的生長,增加了腫瘤細胞被吞噬清除
的機會,更讓人開心的是,在實驗裡,還成功引起了全身性、能夠針對腫瘤細胞的免疫反
應。可見不止特洛伊木馬的設計成功,腫瘤細胞成功中計,更是難得的聯合起了免疫系統
,一起對抗腫瘤細胞。


未來,這套專為腫瘤細胞所設計的特洛伊木馬給藥系統可以走多遠,讓人非常期待。讓我
們一起祝福這個好計策,也引頸期盼這新設計能夠終有一日,在臨床上大放異彩吧!

 


研究論文:
Chowdhury S, Castro S, Coker C, Hinchliffe TE, Arpaia N, Danino T. Programmable
bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity. Nat Med.
2019 Jul;25(7):1057-1063. doi: 10.1038/s41591-019-0498-z. Epub 2019 Jul 3.

參考資料:
1. Chowdhury, S. et al. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic
antitumor immunity. Nat Med 25, 1057-1063 (2019).
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4. Willingham, S.B. et al. The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a
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分類: 學者觀點