你說,這病人會對免疫檢查點抑制劑有效嗎? 2019-08-28

 

作者 駱宛琳 博士


免疫檢查點抑制劑可謂近年來治療癌症的新曙光。所謂的免疫檢查點抑制劑,是希望藉由
增強癌症病患體內的免疫反應,來對抗、消滅病人體內的癌細胞。畢竟,巡邏個體內是否
有變異的自體細胞,本身就是免疫系統的職責所在之一。


要增強免疫系統,方法不只一種。除了老生常談的老祖宗智慧:吃好、睡飽、沒事多運動
、有動有保佑以外,研究人員和醫療人員也在找尋各種方法,希望可以藉由科技新技術與
新藥研發,來「推波助瀾」一下病人體內的免疫系統。而免疫檢查點抑制劑,便是策略之
一。


免疫系統藉著許多調控管道,讓免疫反應能夠反應有度。畢竟,這可是貨真價實地「多一
分則太過、少一分又太遜」。若抑制免疫反應的「煞車」壞了,免疫系統有可能會攻擊自
身細胞,造成自體免疫反應;但是,如果促進、活化免疫反應的「油門」失靈了,免疫系
統又像是跑不動的老爺車,無法有效的對抗外來病原菌入侵、或者是偵測出變異的癌症細
胞,將之殲滅。而要調整免疫系統的反應強度,則可以讓油門更有利,或是煞車不要太敏
感。


免疫檢查點抑制劑,就是希望能讓免疫反應的「煞車」,不要無時無刻死死踩著。希望透
過給藥(也就是免疫檢查點抑制劑)的方式,把煞車變「鬆」,期待免疫細胞一但發現不
對勁,活化反應的「油門」只要輕輕一踩,就可以「咻!」得一馬當先衝出去奮勇噬殺變
異癌細胞。


而要放鬆免疫檢查點抑制劑的煞車,目前的方法主要可以歸為兩大類。其一,是透過抑制
「CTLA4」蛋白所主導的免疫反應煞車;其二,是透過抑制「PD1」受器、或是「PD-
L1」、「PD-L2」配體所主導的煞車。


CTLA4 或是 PD1 這兩大煞車系統都表現在免疫細胞 T 細胞表面,於是,這讓科學家可以
透過研發出適合的抗體,讓抗體結合上細胞表面的 CTLA4 或是 PD1(又或是 PD-L1/PD-
L2),便可以阻斷這兩抑制系統的作用。這兩個策略各有千秋,雖然,在這裡先不多做比
較與深論,不過目前科學界多半的共識是,透過調控 PD1 或是 PD-L1、PD-L2 煞車途徑的
治療效果,副作用較小。


針對CTLA4 或是 PD1 煞車系統的阻斷抗體都好用,在臨床上也都極有成效。這兩種策略
可以結合一起使用(但是在療效加成的同時,不幸得是副作用的風險也會增加),也可以
和其他抗癌策略一起合併使用。目前的臨床研究,也都使盡全力地想要知道哪些現行療法
可以搭配免疫檢查點抑制劑一起使用,而發揮一加一大於二的功效。

不過,免疫檢查點抑制劑雖然為治療癌症帶來曙光,卻也「脾氣很硬」地讓人有點摸不著
頭緒。它們兩個都像是脾氣很大的大小姐,心裡對想不想做事是自有主意,又或者是,像
是很難能夠請得出場的孔明先生,需要三顧茅廬方能說動。免疫檢查點抑制劑對於對抗癌
症有效,卻不是對每一種癌症都有同等有效;甚至對於那些「理應有效的」癌症,也是有
的病人能受其益,對有些病人卻只能空嘆息。在科學研發上,目前有一大部分的研究主力
,便是想要搞清楚,要怎樣的輔助、附加條件,才能夠讓免疫檢查點抑制劑能夠每一次出
場,都發揮它神乎其技之長,將癌細胞殲滅擊破。


而另一個研發角度,則是換個方向思考,如果免疫檢查點抑制劑無法每一次都有令人驚嘆
的神奇抗癌魔力,那我們是不是可以研發出一套針對免疫檢查點抑制劑表現效果的「預報
系統」,像天氣預報一樣,雖不用準確到百分之百,但至少能夠堪用到讓醫療人員與癌症
病人可以預期,是不是值得花上勞力、財力,甚至是對於病人來說,更寶貴的時間與體力
,來採用免疫檢查點抑制劑作為治療主力之一呢?


尤其,目前發現,對大部分的癌症來說,平均而論只有約三分之一的病人對免疫檢查點抑
制劑有反應 1, 2 。既然如此,是不是能夠歸納出能讓免疫檢查點抑制劑這大小姐也好、孔明
先生也好,願意出場的那三分之一機會呢?


一直以來,朝這目標努力的科學研究不在少數。例如,「Oncotype
DX」 3 、「MammaPrint」 4 、「Prosigna」 5 的研發,在在都成功利用了病人基因表現的概貌,
與是不是帶有已被認定的生物指標(biomarkers),來加以評估某一治療策略,對於乳癌
病人的病況,是不是真得有預期中的效果。類似的方法可以用於癌症免疫檢查點抑制劑的
預估治療效果上嗎?


要推估免疫檢查點抑制劑的療效,其困難處在於樣本數太少。目前臨床研究上所擁有的病
人數據與資料,並沒有足夠的「治療前」病人細胞型態數據,來和「治療後」的效果與臨
床數據,來一起研究評估。特別是目前許多研究都希冀能夠倚仗「大數據」(big data),
讓程式分析能夠在包山包海的參數裡,找到是哪些「有用的」參數,可以當作預測治療效
果的水晶球。但是,要達到此一目標,治療前與治療後的臨床數據都很重要,最好還能夠
知道病人免疫細胞(又甚至腫瘤細胞) 在治療前的基因表現如何、有哪些基因突變、細
胞內核糖核酸或是蛋白質表現又如何?好讓研究人員(或是分析程式)有足夠的「參數
」,來和治療後的效果做關聯性評估,找到最有關聯性的預測參數候選。如果數據資料不
夠多,就無法做出有用的評估了。


那該怎麼辦呢?在 2018 年的《Nature Medicine》期刊上,來自美國國立國立衛生研究院
(National Institutes of Health)與馬里蘭大學(University of Maryland)的研究人員,想到
了一個好方法,來找到能夠預測病人對於免疫檢查點抑制劑治療反應的對策 6 。
這研究,是由 Eytan Ruppin 博士所率領的團隊所主導的研究。在他們所發表的論文裡,
他們以能夠預測用以治療黑色素瘤(melanoma)的免疫檢查點抑制劑療效為目標。黑色
素瘤對於免疫檢查點抑制劑的效果稱得上是「癌」中龍鳳,因為黑色素瘤的癌細胞因為基

因突變比率高,容易產生新的癌細胞專屬抗原,在癌症中一直是比較容易刺激活化免疫反

應,也容易讓臨床治療人員借力使力,利用免疫系統來加以抗衡的癌症。但即便如此,這

癌中佼佼者,對免疫檢查點抑制劑的反應率,也只有五成左右的機率。
雖然,黑色素瘤患者臨床資料庫,也同樣有數量不夠的問題。但,Eytan Ruppin 博士想到
,如果免疫細胞能夠因為免疫檢查點抑制劑的,而有效抵禦黑色素瘤的癌細胞,那這些有
用的免疫細胞,應該會和能夠對抗其他癌細胞的有用免疫細胞,有相同的細胞特徵。所以
,雖然沒有足夠的「免疫檢查點抑制劑」治療前後的病患數據,但藉由觀察在其他癌症裡
,表現良好的免疫細胞樣貌,或許也能他山之石,可以攻錯呢。


那該選擇哪一種癌症呢?研究人員於是想到了神經胚細胞瘤(neuroblastoma)。他們的著
眼點是,一則神經胚細胞瘤病人有較為完整的細胞轉錄體資料,以及病人臨床癒後資料;
二則,有趣的是,在年紀小於一歲半的神經胚細胞瘤小病人身上,常常可見到癌細胞會自
動消退,並且有研究證實,這和小病人體內的免疫反應強弱有關 7, 8 。
於是,Eytan Ruppin 博士利用神經胚細胞瘤的小病人資料,來訓練程式,讓程式可以找出
是怎樣的「參數」,在所有神經胚細胞瘤的癌細胞,都自動消退的小病人身上,有著同樣
的特徵,然後讓程式能夠給出一套「IMPRES」分數。IMPRES 分數,是「免疫反應預測
分數」的縮寫。然後,研究人員再把這套訓練好的程式,拿去預測九個已經發表過的黑色
素瘤病人資料庫。他們發現,IMPRES 果真可以找出來每一個,能夠對免疫檢查點抑制劑
有反應的病人呢!甚至,當他們再度測試這個程式,是不是能夠成功預測尚未發表過的黑
色素瘤病人臨床資料,這套程式也有極高的準確率。
是不是很神奇呢!除了應用在黑色素瘤病人之外,IMPRES 是不是還可以應用在其他癌症
,用來預測病人是不是會是免疫檢查點抑制劑的潛在受益者,倒是很令人期待呢!

 

 


分類: 學者觀點