癌抗體左摟右抱,卵巢癌怕了! 2019-07-04

 

作者 駱宛琳 博士

卵巢癌讓人頭痛。在今年初公布的癌症相關統計資料裡1,卵巢癌依然是女性因癌症死亡裡的前五大殺手。而卵巢癌的難纏,更是在歷年癌症相關統計數據裡,罪證確鑿2

 

卵巢癌為什麼這麼難纏?以「源頭」來說,雖然總是希望能夠儘早發現癌細胞、好對症治療,但因為卵巢癌初期症狀不明顯,導致大部分病患在確診時,病況往往已相當棘手3。而以「對策」來說,則是希望治療對策裡有數不盡的王牌殺手,好讓癌細胞一但遁形就無逃脫之虞。但是,目前的療法仍然以外科手術合併以化療為主4。雖然大部分病人,在手術與化療之後,病況都見起色;但大部分的病人,也難逃復發夢魘。復發之後呢?是重複的外科手術與化療療程。像是給了一絲希望,但那希望的光芒卻必在陰影可見的地方。

 

難道,就不能有更好的治療對策嗎?

 

近年,癌症免疫相關研究的快速發展,讓癌症臨床治療如虎添翼。研究人員在存疑、辯證了幾十年之後,終於讓曾經癡人說夢般的狂想,落實成臨床上美麗得像仙女下凡一般的鐵證歷歷。頂著 2018 諾貝爾醫學獎、2015 拉斯克獎(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award)、與 2014 唐獎生技醫藥獎的殊榮,癌症免疫治療可謂當今最眾所矚目的抗癌手段。

 

免疫細胞除了能抵抗入侵病原菌等外侮,平日也在身體各處,巡著田水,伺機抓住病變細胞等內賊。而所謂的癌症免疫治療,便是希望能善用免疫細胞抓內賊的專長,以「番」制「番」:自己體內的病變細胞,讓自己的免疫細胞來好好顧。

 

而這策略,神奇的奏效。

 

 

 

不過,該如何跟病患體內的免疫細胞通風報信,說清楚「欸…你家有內賊」呢?

 

目前,報信用的「烽火」,無非是兩種策略。其一,讓免疫細胞更容易被活化。像是屢屢得到生醫研究大獎的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint blockade),就是利用此一策略。

 

免疫細胞裡的 T 細胞,在細胞表面上有許多抑制型的受體,像是 CTLA4 ,或是 PD1。這些受體像是 T 細胞的黑眼罩,能夠抑制 T 細胞的功能,讓 T 細胞就算看到癌細胞,也還是視若無睹地走掉。而免疫檢查點抑制劑,就是藉由能夠結合上 CTLA4、PD1,或是結合上 PD-L1、PD-L2 (兩個都是 PD1 配體)的抗體,來阻斷癌細胞利用 T 細胞的抑制訊息迴路,討得絲毫便宜。

 

第二種報「烽火」的策略,則是直接把癌細胞這個嫌疑犯的樣貌,好好地畫出來給 T 細胞知道。於是,就像螞蟻總是能找到糖、老鼠能偷到燈油一樣,能認得出嫌疑犯長相的 T 細胞,就會找到癌細胞巢穴所在。

 

T 細胞能識得癌細胞,靠得是癌細胞因為 DNA 突變,而必懷藏有突變蛋白質的必然。癌細胞靠這些突變,失去身為一個正常細胞該有的樣子(例如:細胞分裂增生需受到嚴謹又複雜的調控與監督)。但就像平常吃餅乾會掉渣渣的孩子,一但偷吃餅乾還是會掉屑屑一樣,癌細胞所坐懷的這些突變蛋白質,也會如同正常的蛋白質一般,經由蛋白酶體分解成小片段的胜肽,然後藉由 MHC(主要組織相容性複合體),呈現在癌細胞表面。這時候,突變的蛋白質片段,就有可能成為顯目的餅乾渣渣,把 T 細胞吸引過來,將這些變異的細胞剷除。

 

精明的科學家立刻發現,甚至不需要一定要找到超級變異的蛋白質,只要是能夠好好地、精準地把癌細胞與正常細胞區別開來的餅乾渣渣,就是好渣渣。而這些好渣渣,就是所謂的癌細胞「抗原」。

 

這兩種「報烽火」策略,是如今抗癌免疫療法的主力。科學家與醫學臨床研究人員也努力嘗試將這兩種策略和舊有的治療策略合併,雙管治療下,通常是更見奇效。

 

那,這兩種策略,對卵巢癌患者,能有助益嗎?

 

不難想像,這些策略要見效,需要一些「前提」:患者體內的 T 細胞,要能夠有能力接收到烽火的訊號,去殺癌細胞。

 

卵巢癌細胞會害怕 T 細胞所引起的免疫反應嗎?

 

幸而,答案似乎是會的呢。

 

諾貝爾獎得主本庶佑和京都大學的 Masaki Mandai 教授,早在 2007 年的時候就發現卵巢癌患者中,如果其腫瘤組織檢體內有免疫細胞 CD8 T 細胞的蹤跡的話,比起檢體內沒有免疫細胞 T 細胞的患者,其預後要好上很多。而且,這些卵巢腫瘤內的 T 細胞,也似乎深受 PD1 抑制調節迴路之害5。這可見「烽火策略一」裡的免疫檢查點抑制劑,有很大的希望能夠適用於卵巢癌患者,也顯示出,或許能夠藉由「烽火策略二」,將這些能夠找到腫瘤老巢所在的 T 細胞,招為己用呢。

 

除此之外,許多的研究也發現類似的結果,在某些卵巢癌患者的血液檢體,或是腫瘤組織檢體裡,有時候的確可以偵測到,能夠對卵巢癌細胞產生反應的抗體與 T 細胞6-10。既然如此,癌症免疫治療的研究人員與專家們,還在猶豫什麼呢?全副武裝的讓這些抗癌藥,上吧!

 

研究人員與醫療人員也的確沒有靜坐壁上觀,已經嘗試讓這些抗癌免疫療法,用於治療卵巢癌患者。但很可惜,在目前鳳毛麟角般的試驗報告中,以免疫檢查點抑制劑為主的治療策略,其所見的成效,似乎都只是普普而已11, 12。卵巢癌細胞,真得很難纏啊!

 

研究人員能有其他辦法嗎?

 

最近,在六月中旬出刊的《Science Translational Medicine》期刊上,美國雷傑納榮藥廠(Regeneron)的研究團隊,發表了一篇讓人眼睛一亮的研究結果13。他們將腦筋動到了雙重特異性抗體(bispecific molecule)身上。雷傑納榮藥廠的研發人員想要同時利用「烽火策略一」與「策略二」,像是鬥牛場裡的鬥牛士,既用塊紅布激活 T 細胞,亦同時在紅布上畫好了癌細胞的大頭像。

 

什麼是雙重特異性抗體?這策略,真得行得通嗎?

 

通常抗體都自豪於其專一性。一個抗體,就是只辨識一種抗原。這種「一個蘿蔔一個坑,各坑的蘿蔔只管各坑裡的事」,是後天免疫系統裡以一貫之的中心思想教條。如果免疫細胞 T 細胞、B 細胞裡,一個細胞能夠辨識兩種以上的抗原,當細胞活化、增生,從一個有用的抗敵細胞擴增為一個軍團的時候,這些細胞要如何能夠準確分別是哪一個抗原才是大家應該一起同仇敵愾的對象?而不牽連另一個無辜的抗原呢?

 

而雙重特異性抗體,是利用蛋白質工程,讓一個抗體,可以同時辨識兩種不同抗原。雖然辨識兩種抗原不符合後天免疫系統的中心思想教條,卻不失做為增進療效的手段14

 

雙重特異性抗體可用於許多不同疾病的治療,以癌症免疫療法來說,最常見的策略就是讓這抗體,除了癌細胞身上的「餅乾好渣渣」、癌細胞專屬抗原之外,還能夠同時辨認只要是 T 細胞就會表現的 CD3。

 

這時候,雙重特異性抗體像是做媒的紅娘,一臂膀摟著 T 細胞,一臂膀擁著癌細胞,讓 T 細胞都能好好找到該被趕盡殺絕的癌細胞。

 

如果一個刺激不夠,那為何不給它兩個刺激呢?

 

但合併了辨識 CD3 能力的雙重特異性抗體,卻像是能燎原的星星之火。每個 T 細胞可都表現了 CD3 在細胞表面呢。而結合上 CD3 的抗體,更是免疫學家最慣常用來刺激活化 T 細胞的手段。但是,在抗癌免疫治療裡,我們所需要的並不僅只是「活化的」 T 細胞,而是「看到癌細胞才會被活化的」T 細胞。數字之差,卻謬以千里。不然,可是會在病患體內放了把火,引起極為嚴重的細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome)、自體免疫疾病等副作用。

 

而可喜的是,美國雷傑納榮藥廠的研究團隊做到了。

 

他們設計出來的雙重特異性抗體 REGN4018,既可結合上 CD3,又可結合上早被認定是卵巢癌細胞抗原的 MUC16。更重要的是,這株雙重特異性抗體 REGN4018 是以「弱不禁風」之姿,弱弱的結合上 T 細胞表面的 CD3。因此,當 REGN4018 結合上 CD3 的時候,並不足以活化 T 細胞,只有當卵巢癌細胞抗原 MUG16 也存在的時候,才足以活化 T 細胞,讓 T 細胞(主要是 CD8 T 細胞)將癌細胞殺死。

 

研究人員進一步利用老鼠癌症模型的動物實驗證明 REGN4018 能夠有效抑制表現 MUC16 癌細胞的生長,也能夠在與免疫檢查點抑制劑的合用之下增加療效。利用石蟹獼猴(亦稱馬來猴;cynomolgus monkey),研究人員也驗證了 REGN4018 的藥物安全性。

 

縱然藥物發展需時漫長又變數多,但 REGN4018 之後的臨床表現,讓我們一起靜觀也期待著吧。

 


原始論文:

 

Crawford, A. et al. A Mucin 16 bispecific T cell-engaging antibody for the treatment of ovarian cancer. Sci Transl Med 11 (2019). doi: 10.1126/scitranslmed.aau7534.

 

 

參考文獻:

 

1. Siegel, R.L., Miller, K.D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 69, 7-34 (2019). doi: 10.3322/caac.21551.

 

2. United States Cancer Statistics: 1999–2014 Mortality Incidence Rate Ratios, WONDER Online Database. . United States Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute, http://wonder.cdc.gov.ucsf.idm.oclc.org/CancerMIR-v2014.html. (2016).

 

3. Committeee on the State of the Science in Ovarian Cancer Research, Board on Health Care Services, Institute of Medicine, National Academies of Sciences, Engineering, Medicine. Ovarian Cancers (National Academies Press, 2016), 1-397 (2016).

 

4. Della Pepa, C. et al. Ovarian cancer standard of care: are there real alternatives? Chin J Cancer 34, 17-27 (2015). PMC4302086. doi: 10.5732/cjc.014.10274.

 

5. Hamanishi, J. et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 3360-3365 (2007). PMC1805580. doi: 10.1073/pnas.0611533104.

 

6. Schlienger, K. et al. TRANCE- and CD40 ligand-matured dendritic cells reveal MHC class I-restricted T cells specific for autologous tumor in late-stage ovarian cancer patients. Clin Cancer Res 9, 1517-1527 (2003). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12684428

 

7. Zhang, L. et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 348, 203-213 (2003). doi: 10.1056/NEJMoa020177.

 

8. Goodell, V. et al. Antibody immunity to the p53 oncogenic protein is a prognostic indicator in ovarian cancer. J Clin Oncol 24, 762-768 (2006). doi: 10.1200/JCO.2005.03.2813.

 

9. Hayashi, K. et al. Clonal expansion of T cells that are specific for autologous ovarian tumor among tumor-infiltrating T cells in humans. Gynecol Oncol 74, 86-92 (1999). doi: 10.1006/gyno.1999.5430.

 

10. Dadmarz, R.D. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes from human ovarian cancer patients recognize autologous tumor in an MHC class II-restricted fashion. Cancer J Sci Am 2, 263-272 (1996). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9166543

 

11. Bose, C.K. Immune Checkpoint Blockers and Ovarian Cancer. Indian J Med Paediatr Oncol 38, 182-189 (2017). PMC5582557. doi: 10.4103/ijmpo.ijmpo_73_16.

 

12. Pietzner, K. et al. Checkpoint-inhibition in ovarian cancer: rising star or just a dream? J Gynecol Oncol 29, e93 (2018). PMC6189441. doi: 10.3802/jgo.2018.29.e93.

 

13. Crawford, A. et al. A Mucin 16 bispecific T cell-engaging antibody for the treatment of ovarian cancer. Sci Transl Med 11 (2019). doi: 10.1126/scitranslmed.aau7534.

 

14. Kobold, S., Pantelyushin, S., Rataj, F. & Vom Berg, J. Rationale for Combining Bispecific T Cell Activating Antibodies With Checkpoint Blockade for Cancer Therapy. Front Oncol 8, 285 (2018). PMC6068270. doi: 10.3389/fonc.2018.00285.

 

 


分類: 學者觀點