當一種癌細胞,卻吃百種米時 2019-07-04

 

 

作者 駱宛琳 博士

你聽過「精準醫療」(precision medicine)這個名詞了嗎?又或者是「個人化醫療」(personalized medicine)呢1

 

第一次接觸這個名詞的時候,還是個坐在台下聽藥廠大頭演講的小毛頭。一晃眼十二年過了,精準醫療也好,個人化醫療也罷,不論這個想法、趨勢用什麼樣的名字稱霸了當今醫療研究與臨床主流,都是想正視一件事:就算一群病人都罹患了同種疾病;這些病人,也不一定就是在同樣的病名底下,長了不同臉孔的一個又一個「同病」復刻版啊。

 

早在超過半個世紀前,科學家和臨床醫療人員就發現一件事:就算是再厲害的神仙妙藥,也都不會對每個病人都有效。

 

這是為什麼呢?

 

可能是單純運氣。就像人有失足、馬有失蹄,再好的葡萄園也釀不成瓶瓶、年年都一模一樣的美酒。

但,如果不單純是肇因於那虛無飄渺的運氣呢?如果,這也可能是基因,可能是環境,可能是肇因於病人本身的健康狀態與年歲呢?或者,會不會更有可能是,一個疾病就算被喚著同樣的名字,其實也只是不同的小嘍囉,帶著同一副假面面具呢?

 

那麼,在評估與審度最適合病患的醫療方針時,或許可以事先根據這些基因、環境、病人本身的健康狀態與年紀,預先知道哪種治療策略會讓病人有最佳的預後。更進一步,如果我們能夠抓到足夠的線索,看清楚同副面具底下的各個小嘍囉,也就更能夠對症下藥了呢。

 

而這,就是精準醫療也好,個人化醫療也罷,想要追求的目標。

 

如此的醫療策略,聽起來是再恰當不過了。這就像是看上同一件衣服的人,不一定穿得下廠商提供的單一尺碼。而精準醫療、個人化醫療,就是希望疾病治療策略都能像櫥窗裡好看的衣服,提供完整的大小型號,來適合每一個人。

 

不過,這紙上談兵易,實際操作起來卻不像衣服型號只要版型縮放,就能讓顧客有量身定制一般的滿意。疾病的複雜度既難一眼看穿,望著地上一叢稻草堆要深究出哪撮才是壓倒健康的最後一根稻草,更為難事。

 

以非何杰金氏淋巴癌為例(non-Hodgkin lymphoma):近年數據顯示(自 2012 到 2016 年),在美國每年,約每十萬人就有二十個左右新病例2。這裡頭大約有百分之九十五的病人,其淋巴癌是由於B 細胞不正常增生,剩下的百分之五病人,則是因為 T 細胞失常而導致3, 4。但就算如此分了兩大類,還是草率。光是 B 細胞淋巴癌,就還可以再根據不同的病理成因與病源,再細分成多達十五種不同的種類,諸如瀰漫性大細胞型(diffuse large B cell lymphoma。約佔淋巴癌患者中的 30% 到 40%)、濾泡細胞型(follicular lymphoma。約佔淋巴癌患者中的 20%)、被套細胞型(mantle-cell lymphoma。約佔淋巴癌患者中的 6% 到 8%)等。而這些細分後的 B 細胞淋巴癌類型,不但病因不同,相對應的適合治療也不一樣。

 

不過,這些不同類型的 B 細胞淋巴癌,依然有著共通點。例如, 許多型的 B 細胞淋巴癌就算不受控制的增生,依然沒有忘記身為 B 細胞之本:這些淋巴癌 B 細胞仍然像正常健康的 B 細胞一般,仰賴 B 細胞受器(B cell receptor;常簡寫為 BCR)表現在細胞表面。B 細胞受器是 B 細胞用來識別外來抗原的掃描儀。每一個 B 細胞都只專門負責識別一種可能的外來抗原,因此,B 細胞受器具有極高的抗原專一性。只要 B 細胞受器結合上了抗原,B 細胞就會被活化,然後藉由 T 細胞的幫助,啟動免疫反應。

 

這些淋巴癌 B 細胞所表現的 B 細胞受器,可不是單純當朵漂亮的花,喜滋滋地戴在頭上。表現的 B 細胞受器對淋巴癌 B 細胞的存活至關重要,而且,癌細胞也都有好好利用 B 細胞受器所附屬的訊息傳導蛋白質:其中,最受矚目而被拿來當作藥物靶點的,就屬 BTK 這個蛋白質了。

 

正常的 B 細胞在被活化之後,B 細胞受器相關連的訊息傳導路徑會被啟動,然後活化 BTK。BTK 的重要職責就是確保 B 細胞受器活化後的指令,可以準確無誤、一棒接一棒地傳達到鈣離子通道,讓胞外的鈣離子能進來,再一棒接一棒的將「請活化吧!」的訊息傳遞到細胞核內,讓 B 細胞蛻變能殺敵抗侮的勇士。啟動鈣離子通道對免疫細胞的活化來說,是塊煉金石。幾乎可以武斷的說,如果鈣離子通道無法被啟動,鈣離子進不來,那B 細胞要活化的目的,就一定達不到。而,BTK 就是啟動鈣離子通道的重要訊息傳遞員。

 

             既然大部分的淋巴癌 B 細胞如此仰賴 BTK,那是不是可以開發出一個小分子新藥,能夠有效抑制 BTK 活性呢?

 

第一個能夠抑制 BTK 活性的小分子新藥,ibrutinib(商品名為Imbruvica),的確是在 2013 年被美國食品藥物管理局核准,用於治療對先前治療無效或是復發的被套細胞型 B 細胞淋巴癌5

 

Ibrutinib 的研發可謂無心插柳柳成蔭。研發人員本來先是設計出 ibrutinib,讓這個小分子可以和 BTK 形成共價鍵結,以方便研究人員可以再用螢光蛋白標記 BTK,或是便於之後搜尋 BTK 抑制劑的研究工作。研究人員想要透過 ibrutinib 這個「小工具」為跳板,篩選出能夠不靠共價鍵結就能夠結合上 BTK、進而抑制 BTK 活性的小分子化合物。

 

沒想到,ibrutinib 是隻大黑馬。在搜尋能夠抑制 BTK 的小分子藥物過程裡,居然沒有其他候選藥物能比 ibrutinib 更適合抑制 BTK。

 

 

剛開始的時候,ibrutinib 靠共價鍵結而結合上 BTK 的本性,讓研發人員有點擔憂。畢竟,共價鍵結不可逆的特性,有可能會增加 ibrutinib 副作用的風險。但更好的候選藥物畢竟還在望穿秋水的努力開發中,而 ibrutinib 也因為表現良好,順利通過重重藥物臨床試驗的關卡,核准上市。

 

Ibrutinib 的表現,也的確沒有讓人失望。在首篇發表的相關臨床試驗數據中,接受 ibrutinib 治療的被套細胞型 B 細胞淋巴癌病人 111 人,平均 68 歲,並且平均都已接受過三次其它種治療方案,卻不見成效。但在接受 ibrutinib 治療之後,有百分之六十八的病人病情都受到控制,而且在 18 個月後的存活率仍達百分之五十六6。不過,事後的追蹤卻也發現,如果病人一但再度復發,一年存活率只僅有百分之二十二7

 

為什麼本來能夠受到 ibrutinib 控制的被套細胞型 B 細胞淋巴癌不再有效了?再者,為什麼不是所有的病人都能對 ibrutinib 有效呢?

 

位於美國 MD Anderson Cancer Center 癌症研究中心,由 Linghua Wang 與 Michael Wang 為首的研究團隊,想要找出被套細胞型 B 細胞淋巴癌病人病情對 ibrutinib 沒有反應的原因8

 

他們首先找來七個對 ibrutinib 療程有反應、與七個對療程沒有反應的被套細胞型 B 細胞淋巴癌病人。透過分析病患癌細胞檢體的基因突變檔案、與癌細胞中所表現的 RNA 檔案,他們發現對 ibrutinib 療程沒有反應的病人體內癌細胞似乎都有一種相同的趨勢:這些頑強的癌細胞,都特別善用藉由代謝麩醯胺酸(glutamine),而產生能量的氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,常寫作OXPHOS)途徑,而不若一般普遍共識所認為,癌症細胞愛吃糖,利用瓦氏效應(Warburg effect)將葡萄糖代謝成乳酸。

 

研究人員可沒有就為此滿意。好事成雙的是,剛好 MD Anderson Cancer Center 癌症研究中心的 Therapeutics Discovery team 團隊小組,開發出能夠抑制 OXPHOS 的抑制劑:IACS-010759。研究人員於是拿這熱騰騰、剛開發出來的新藥,試試看能不能夠抑制 ibrutinib 對其沒轍的癌細胞生長。結果,由利用小鼠為實驗模型的實驗發現,這些對 ibrutinib 沒反應的癌細胞,在投予 IACS-010759 藥物後,其癌細胞的生長受到有效控制。

 

研究人員的結果,無疑是精準醫療/個人化醫療的又一模範例證。也讓對 BTK 抑制劑 ibrutinib 沒有反應的被套細胞型 B 細胞淋巴癌病人,在未來,有了更適合的治療藥物選擇。

 

 

 


原始論文:

 

Zhang, L. et al. Metabolic reprogramming toward oxidative phosphorylation identifies a therapeutic target for mantle cell lymphoma. Sci Transl Med 11 (2019). doi: 10.1126/scitranslmed.aau1167.

 

 

參考資料:

 

1. Vogenberg, F.R., Isaacson Barash, C. & Pursel, M. Personalized medicine: part 1: evolution and development into theranostics. P T 35, 560-576 (2010). PMC2957753. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21037908

2. National Cancer Institute, T.S., Epidemiology, and End Results (SEER) Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html,

3. Kuppers, R. Mechanisms of B-cell lymphoma pathogenesis. Nat Rev Cancer 5, 251-262 (2005). doi: 10.1038/nrc1589.

4. National Cancer Institute; The Surveillance, E., and End Results (SEER) Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html,

5. Owen, C., Berinstein, N.L., Christofides, A. & Sehn, L.H. Review of Bruton tyrosine kinase inhibitors for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Curr Oncol 26, e233-e240 (2019). PMC6476444. doi: 10.3747/co.26.4345.

6. Wang, M.L. et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 369, 507-516 (2013). PMC4513941. doi: 10.1056/NEJMoa1306220.

7. Cheah, C.Y. et al. Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol 26, 1175-1179 (2015). doi: 10.1093/annonc/mdv111.

8. Zhang, L. et al. Metabolic reprogramming toward oxidative phosphorylation identifies a therapeutic target for mantle cell lymphoma. Sci Transl Med 11 (2019). doi: 10.1126/scitranslmed.aau1167.

 


分類: 學者觀點