台灣全民健保現有給付C型肝炎直接抗病毒藥品 2019-06-13

 


作者 郭俊男 藥理學博士

從今年四月起,健保署開始給付免疫治療藥品用於包含非小細胞肺癌等九種癌症,但除了各個癌症有各自的給付條件外,給付方案尚採名額管控,初期僅先開放八百個名額。此給付方式,類似於106年開始實施的C型肝炎抗病毒藥之方案。因此,我們可以先來看看C型肝炎的治療發展。

    若人體感染C型肝炎病毒後,約有七成五到八成的人會變成慢性病毒性肝炎,經過二十到三十年的時間,其中約有5%到30%的患者會形成肝硬化。而肝硬化又會進一步增加肝癌發生的風險。在因慢性C型肝炎病毒感染的肝硬化患者,每年約有1%到4%的人會罹患肝癌。1

    在台灣,根據2012年的資料統計,約有3.3%的人帶有C型肝炎病毒抗體,而其中約有74%的人實際帶有C型肝炎病毒。另根據2011年的資料統計,在500名肝臟移植的患者中,約有兩成是肇因於C型肝炎病毒感染。2 在過去,C型肝炎的治療是以注射干擾素合併口服ribavarin為主,但在24週的療程結束後,僅約有五成的人達到病毒反應 (體內測不到C型肝炎病毒),而在療程結束後半年,僅剩下約三成的人仍可達到病毒反應。3 此外,干擾素會帶來發燒、類感冒的症狀,患者在治療期間的生活品質容易受到影響。

    C型肝炎病毒是一種RNA病毒,在其RNA片段的基因序列上,存在著差異性,根據這些差異,目前將C型肝炎病毒主要區分為六種基因型,依序是基因型第1型至基因型第6型,其中基因型第1型又可再分為基因型第1a型及第1b型兩種亞型。C型肝炎病毒的基因型表現,有著地域性上的差異,在美國主要的表現型是基因型第1a型,歐洲地區及日本是基因型第1b型為主,馬來西亞以基因型第3型為主,而台灣則是以基因型第1b型及第2型為主。根據資料統計,台灣地區基因型第1b型約占總感染者的46%,基因型第2型約佔40%。2過去的研究顯示,不同的基因型,對於干擾素合併ribavirin治療的效果即有差異性,基因型第1型及第4-6型的患者,因對治療的反應率較低,部分患者得持續使用48週,而基因型第2型或第3型的患者,因對治療的反應率較好,療程可縮短至24週。4

    當人體感染C型肝炎病毒後,此病毒會在人體細胞內釋放出其RNA,而後轉譯出C型肝炎病毒的蛋白質片段,藉由宿主及病毒的蛋白酶切割出不同功能的蛋白質,進而協助其RNA的複製,達成病毒的複製及生長。在這些蛋白質中,NS3和NS4A的功能是合成絲胺酸蛋白酶,可協助切割出非結構性蛋白質。NS5A和病毒的複製及組合有關,NS5B可合成RNA聚合酶,是RNA複製時的必要物質。5自2010年開始,陸續已有多種針對這些蛋白質去做阻斷的直接抗病毒藥品被研發出來,且經臨床試驗證實,相較於傳統干擾素合併ribavirin,大幅提升C型肝炎的治療成效。

    對於未曾接受過其他治療的C型肝炎患者,目前台灣健保有給付的直接抗病毒藥品包含下列幾種:daclatasvir (Daklinza®,坦克干) 合併 asunaprevir (Sunvepra®,速威干)、ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax®,維建樂) 合併 dasabuvir (Exviera®,易奇瑞)、elbasvir/grazoprevir (Zepatier®,賀肝樂)、sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni®,夏奉寧)、sofosbuvir (Sovaldi®,索華迪)、glecaprevir/pibrentasvir (Maviret®,艾百樂)。Daclatasvir為NS5A抑制劑 asunaprevir為NS3/4A蛋白酶抑制劑,兩者併用可治療基因型第1b型的感染,在治療24週後,達持續病毒反應者的比例超過八成。6 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (NS5A抑制劑/NS3/4A蛋白酶抑制劑/CYP3A抑制劑) 合併 dasabuvir (NS5B抑制劑) 可用於治療基因型第1型的感染。對於基因型1a型的治療,需另外合併ribavirin使用,對於無肝硬化者的療程為12週,對於有肝硬化者的療程為24週,對於基因型1b型的治療,療程為12週,其持續病毒反應率皆超過95%。7-9 Elbasvir/grazoprevir (NS5A抑制劑/NS3/4A蛋白酶抑制劑) 可用於治療基因型第1型或第4型的感染,療程為12週,若為基因型第1a型且治療前帶有NS5A相關多型性病毒株者,需合併使用ribavirin,且療程增加為16週。此治療組合用於基因型第1型的治療,其持續病毒反應率達99%,而對基因型第4型的持續病毒反應率為80%。10 Sofosbuvir/ledipasvir (NS5B抑制劑/NS5A抑制劑) 可用於治療基因型第1型、第2型、第4型、第5型或第6型的感染,療程為12週,對於這四種基因型的治療,其持續病毒反應率達95%至99%。11-14 Sofosbuvir可與ribavirin合併使用於基因型第2型之感染,療程為12週,其持續病毒反應率達93%。15 Glecaprevir/pibrentasvir (NS3/4A蛋白酶抑制劑/NS5A抑制劑) 可用於全基因型的治療,無肝硬化者療程為8週,肝硬化者療程為12週,其持續病毒反應率為93%至99%。16,17

 

這些直接抗病毒藥品副作用少,大多可安全使用,副作用少,相較傳統治療來說,不僅療程縮短,患者的生活品質也有所提升。然而,這些藥品所費不貲,完成一個療程所需的費用約為新台幣22萬元。因此,健保署採編列C 型肝炎治療費用專款額度,將有限資源做最適分配,106年的給付名額為8000名,107年時將專款額度提高,給付名額增加至16000人,今年更放寬條件,患者不需有肝纖維化即可使用這類藥品,預計將嘉惠更多患者。

    由以上的資料顯示,現今C型肝炎的治療是一項個人化的醫療,需先檢測病毒的基因型後,方能對症下藥,綜合效果、服藥方便性、藥品交互作用等面向的考量,來選擇最合適的治療藥品。

 

References : 

1.     Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci 2006;3:47-52.

2.     Maaroufi A, Vince A, Himatt SM, et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus in select countries-volume 4. J Viral Hepat 2017;24 Suppl 2:8-24.

3.     McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1485-92.

4.     European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245-64.

5.     Feeney ER, Chung RT. Antiviral treatment of hepatitis C. BMJ 2014;348:g3308.

6.     Kumada H, Suzuki Y, Ikeda K, et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology 2014;59:2083-91.

7.     Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594-603.

8.     Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983-92.

9.     Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973-82.

10.   Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, et al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2015;163:1-13.

11.   Abergel A, Asselah T, Metivier S, et al. Ledipasvir-sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 5 infection: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Infect Dis 2016;16:459-64.

12.   Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889-98.

13.   Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir, with or without ribavirin, for 12 weeks in patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Gastroenterology 2015;149:1454-61 e1.

14.   Kohli A, Kapoor R, Sims Z, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a proof-of-concept, single-centre, open-label phase 2a cohort study. Lancet Infect Dis 2015;15:1049-54.

15.   Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370:1993-2001.

16.   Forns X, Lee SS, Valdes J, et al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2017;17:1062-8.

17.   Zeuzem S, Foster GR, Wang S, et al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection. N Engl J Med 2018;378:354-69.


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